Главная Материалы Будущее биотехнологий. Биотехнология: о самом главном и перспективном в науке Биотехнология наука будущего

Будущее биотехнологий. Биотехнология: о самом главном и перспективном в науке Биотехнология наука будущего

В начале 2019 года в Санкт-Петербурге состоится значимое для российской науки и медицины событие: 26–30 января пройдет очередная зимняя школа Future Biotech . Спикерами зимней школы в этом году станут ученые из ведущих научных центров мира: Гарварда, Йеля, Университетского колледжа в Лондоне и многих других. Также в школе примут участие именитые российские ученые, деятельные бизнесмены, руководители наукоемких стартапов и увлеченные наукой студенты, аспиранты и молодые исследователи. Ключевая тема в этом году неразрывно связана с медициной и посвящена технологиям редактирования генома и генной терапии.

Философия школы Future Biotech

В-третьих, это безусловно беспрецедентный по своим масштабам научный контент! На лекциях можно будет узнать о самых последних открытиях из первых рук - непосредственно от ученых, ведущих исследования, - и обсудить с ними самые «горячие» подробности.

Таким образом, школа одновременно является тем самым связующим звеном между научными исследованиями и бизнесом, которое пока недостаточно развито в России, а также площадкой для развития профессионального нетворкинга и прокачивания своих знаний.

В этом году ключевой темой школы станут редактирование генома и генная терапия. Сегодня эти технологии - наиболее перспективные и финансируемые направления мировой медицины и фармацевтики. В 2016 году рынок препаратов для генной терапии оценивался в $584 млн. А к 2023 году, по прогнозам аналитиков, глобальная выручка от продажи таких препаратов превысит $4,4 млрд - это более 30% роста ежегодно!

Современные методы генной инженерии в комплексе с другими подходами на наших глазах совершают революцию в борьбе с ранее неизлечимыми генетическими, онкологическими и аутоиммунными заболеваниями. Генная инженерия приходит нам на помощь и в борьбе с устойчивыми к большинству известных антибиотиков бактериями, которые грозят стать главной причиной смертности в мире уже к 2050 году.

Истории и методам генной инженерии посвящены две статьи нашего спецпроекта «12 методов в картинках » . - Ред .

Сегодня на мировом рынке присутствуют лишь единичные препараты на основе генной терапии, десятки находятся на разных стадиях клинических испытаний. Как следует из отчета Allied Market Research , подавляющее большинство препаратов генной терапии производится для больных с онкологическими патологиями. И в ближайшее время - как минимум до 2023 года - эта ниша сохранит свое первенство на рынке. Следом за лекарствами от рака идут средства генной терапии редких заболеваний, сердечно-сосудистых болезней, неврологических расстройств и инфекций .

Ближайшее десятилетие пройдет под эгидой внедрения новых терапий, направленных на лечение агрессивных видов рака, генетических, нейродегенеративных, аутоиммунных патологий, а также внедрения в практику антибиотиков нового поколения. И в этот переломный момент российской науке и индустрии необходимо приложить все усилия, чтобы занять свое место на мировом биофармацевтическом рынке, стать активным участником перспективных исследований и, таким образом, обеспечить россиянам доступ к передовой медицине в будущем. Шагом на пути к достижению этой глобальной цели должна стать зимняя школа Future Biotech 2019. Для этого ее организаторы пригласили в Санкт-Петербург ведущих мировых ученых, работы которых охватывают наиболее перспективные направления биомедицины и биотехнологий. Об этих направлениях мы и поговорим в следующей главе.

Какие прорывы в медицине нас ожидают?

Мир, в котором почти нет неизлечимых болезней, - уже не просто мечта фантастов: это мир, где методы генотерапии и редактирования генома стали главным оружием медицины (рис. 3). Уже сегодня благодаря этим подходам удалось достигнуть значительного прогресса в лечении нескольких ранее неизлечимых патологий, о которых мы и поговорим далее.

Генотерапия: на пути к миру без неизлечимых заболеваний

Чтобы продолжить рассказ, давайте освежим в памяти терминологию. Наследственные заболевания, вызванные «поломками» в ДНК, называются генетическими . Если они спровоцированы мутацией в одном единственном гене - их принято называть моногенными . К таким болезням относятся, например, фенилкетонурия , болезнь Гоше и серповидноклеточная анемия . Существуют патологии, причиной которых является поломка сразу в нескольких генах (они называются полигенными ) или дефект значительной части хромосомы (хромосомные болезни). К полигенным заболеваниям относятся некоторые виды рака, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия, ишемическая болезнь сердца и многое другое. Наибольшего успеха сегодня удалось добиться в лечении моногенных генетических заболеваний, так как исправить один-единственный ген - методически более простая задача, чем бороться с полигенными болезнями или хромосомными аномалиями (однако и здесь всё не безнадёжно!). В борьбе с генетическими болезнями генная терапия и редактирование генома - главные инструменты будущего в руках генного инженера.

Концепция генной терапии элегантна и красива, как всё гениальное. Она заключается в доставке в клетку здорового гена, который заменяет собой его «дефектный» вариант. Большинство прошедших клинические испытания и одобренных видов терапий использует вирусные векторные системы для доставки и встраивания здорового варианта гена в клетки (рис. 4). В ближайшем будущем ученые пророчат развитие невирусных систем доставки генов в клетку.

Существует два основных подхода: постнатальная генотерапия (иногда ее называют соматической) и генотерапия плода (иначе пренатальная, или фетальная генная терапия, о которой мы недавно писали в статье «Фетальная генная терапия: от теории - к практике » ).

В первом случае гены вводят в соматические клетки организма, что позволяет улучшить состояние пациента, однако отредактированный геном не передается потомкам, так как редактирование затрагивает лишь отдельные популяции клеток, не изменяя при этом геномы клеток, продуцирующих гаметы. Такой способ оправдан для борьбы, например, с онкологическими заболеваниями. Во втором случае ДНК вводят в эмбрион на ранней стадии развития, что позволяет отредактировать все, большинство или значительную часть клеток плода. При данном подходе изменения наследуются, так как половые клетки тоже будут нести эти изменения. Этот подход перспективен для борьбы с наиболее тяжелыми наследственными патологиями.

Американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) уже одобрило 16 препаратов на основе генной и клеточной терапии. Среди них есть средства для лечения агрессивных видов рака крови, предстательной железы и редкой наследуемой формы ретинальной слепоты.

Пренатальная терапия имеет ряд преимуществ перед постнатальной, самым большим из которых является помощь на ранней стадии развития болезни, когда патологический процесс еще не успел зайти далеко. Благодаря современным методам пренатальной диагностики исправлять дефектные гены можно на ранних сроках беременности, уже в 14–16 недель. Коррекция мутантных генов у развивающегося плода позволяет быстро увеличить популяцию стволовых клеток со «здоровым» вариантом гена, а значит, заболевание можно вылечить полностью или, по крайней мере, значительно облегчить его течение. Несмотря на радужные перспективы, на данный момент перед учеными стоит ряд нерешенных задач. Фетальная генная терапия увеличивает риск выкидыша и преждевременных родов из-за развития иммунных реакций у матери и ребенка. Кроме того, она может привести к неожиданным, а иногда и катастрофическим последствиям уже на постнатальной стадии развития. Вносимый ген может неспецифически встроиться в любое место генома и, таким образом, нарушить работу других генов, спровоцировав генетическое или онкологическое заболевание. Другой побочный эффект фетальной генотерапии - мозаицизм (явление, при котором часть клеток имеет «исправленный» ген, а остальные несут его «сломанную» версию), который может привести к весьма непредсказуемым последствиям в будущем.

С точки зрения потенциальных рисков очевидно, что фетальная генная терапия должна использоваться только для лечения тяжелых генетических заболеваний, других вариантов коррекции которых не существует. К таким патологиям относятся некоторые редкие генетические заболевания, например миодистрофия Дюшенна , спинальная мышечная атрофия , фатальная семейная бессонница , фенилкетонурия и фибродисплазия . Для их лечения сегодня активно разрабатывают варианты генных терапий, некоторые из которых находятся на финальных стадиях клинических испытаний. Среди редчайших генетических патологий, безусловно, есть и болезнь Гоше - нейродегенеративное заболевание, тяжелая форма которого на данный момент не поддается лечению и всегда летальна. Болезнь Гоше - самая частая форма среди редких наследственных ферментопатий , то есть болезней, связанных с дефектами ферментов. На ее примере была впервые продемонстрирована высокая эффективность фетальной генотерапии в экспериментах на мышах, а теперь ученые готовятся к испытаниям и на людях . Это значит, что будущее, где дети с вышеупомянутыми неизлечимыми генетическими заболеваниями смогут выздоравливать, наступит довольно скоро.

Генотерапия может быть чрезвычайно эффективна и в постнатальный период , в том числе для лечении взрослых пациентов. Спинальная мышечная атрофия (СМА) стала еще одним орфанным (то есть редким генетическим) заболеванием, долгожданную надежду на лечение которого подарила генная терапия . 23 декабря 2016 г. FDA зарегистрировало первое лекарство для СМАйликов (так ласково называют пациентов с этой болезнью) - нусинерсен (коммерческое название Spinraza ). По результатам клинических испытаний у 51% пациентов улучшились моторные навыки, а также снизились риск смерти и постоянной вентиляции легких по сравнению с контрольной группой.

Крайне эффективна постнатальная генная терапия и при борьбе с онкологическими заболеваниями, которые являются одной из лидирующих причин смертности в странах с высоким уровнем жизни по данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения). На данный момент одобрено два препарата: Yescarta и Kymriah , направленных на лечение высокоагрессивных видов В-клеточной лимфомы с использованием технологии CAR-T. Суть этой технологии заключается в искусственной «настройке» иммунитета пациента против опухолевых клеток. У больного берут T-лимфоциты и в лаборатории при помощи безвредного вирусного вектора вводят в их геном ген химерного антигенного рецептора (CAR) , который позволяет модифицированным Т-клеткам узнавать специфический антиген на поверхности злокачественных B-клеток. Затем модифицированные Т-лимфоциты вновь вводятся в кровь пациента. Там они начинают атаковать собственные B-лимфоциты, уничтожая злокачественных «перебежчиков». Однако при данной терапии высок риск развития аутоиммунных реакций. Это связано с тем, что антигены, по которым наши воины (модифицированные Т-лимфоциты) узнают «перебежчиков», могут иногда встречаться и на поверхности здоровых клеток. Исследователи активно работают над решением этой проблемы .

Терапии на основе CAR-T - пожалуй, самый успешный на сегодняшний день вариант лечения на стыке клеточной и генной терапий! Эта технология позволяет добиться полной ремиссии примерно в половине случаев лечения или продлить жизнь пациентов в большинстве остальных случаев.

Генная терапия на Future Biotech

Технологии, в основе которых лежат редактирование геномов собственных клеток пациента (CAR-T) и РНК-интерференция, помимо биологических и биоэтических ограничений имеют еще одну серьезную проблему: экстремальная дороговизна! Например, полный курс лечения препаратом Yescarta стоит $350 000, а годовой курс терапии, включающей в себя еженедельные инъекции Patisiran , обойдется пациенту в $450 000. Все эти проблемы ученым и фармацевтическим компаниям предстоит решить в самом ближайшем будущем.

Технология CRISPR-Cas9. Самый точный инструмент редактирования генома

В последнее время в прессе постоянно пишут о разнообразных успехах этого подхода, и не зря: ведь технология редактирования генома с помощью системы CRISPR-Cas9 - это поистине эпохальная разработка (рис. 5)!

На «Биомолекуле» так много статей о великой и могучей технологии CRISPR-Cas9, что мы посвятили ей целый раздел ! - Ред.

Проблема столь массового распространения резистентности среди бактерий имеет множество причин. Сам процесс приобретения устойчивости естественен и неизбежен, однако злоупотребление антибиотиками, их неправильная утилизация и массовое попадание в окружающую среду ускорили этот процесс настолько, что некоторые инфекции не поддаются лечению даже комплексами из новых препаратов. Поэтому поиск новых антибиотиков является приоритетной задачей для современной науки .

Самая распространенная мишень всех известных антибиотиков - аппарат синтеза белка бактерий. Аппарат трансляции прокариот отличается от нашего, что позволяет использовать специфические ингибиторы синтеза белка у бактерий без вреда для собственных клеток нашего организма. Из-за массового распространения генов устойчивости у бактерий ученые активно изучают их белоксинтезирующий аппарат и ищут новые мишени и ингибиторы трансляции. На

Медицинские биотехнологии, использующие живые системы и их продукты, принципиально меняют подход к разработке лекарственных средств и увеличивают шансы победить или вообще предотвратить трудноизлечимые заболевания.

Клиническая картина мира

Инвестиции в медицинcкие разработки постоянно растут. Мировые расходы на R&D в области Life Science, по данным Industrial Research Institute (IRI), за последние десять лет увеличились втрое и составили $169,3 млрд в 2016 году. Причем 85% ресурсов приходится на биофармацевтический сектор. По затратам на R&D медицина является лидером наряду с ICT (Information and Communication Technology — $204,5 млрд в 2016 году).

Однако доля расходов на исследования в общих тратах частного и государственного секторов на здравоохранение даже в развитых странах сравнительно невелика. В США — лидере среди стран по вложениям в R&D — их доля в 2016 году составляла 4,9% от общих расходов на здравоохранение, оцениваемых в $3,2 трлн. В России — 1,8% от общих расходов в $9,7 млрд, или 544 млрд руб.

Потребности медицины определяет клиническая картина мира. В XXI веке она складывается из сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, старческих недугов, наследственных и даже орфанных (редких) болезней разной этиологии. Кроме того, наука по-прежнему ищет способы борьбы с масштабными вирусными инфекциями, не поддающимися классической вакцинации (гриппом, ВИЧ-инфекцией), и новыми экзотическими — ТОРС, Эбола, Зика.

В первую очередь фармкомпании и государство вкладывают средства туда, где гарантирован успех в лечении и возврат вложенных средств. «Выбор актуальных направлений в медицине базируется на потенциале конечного продукта с точки зрения его эффективности, на запросе потребителя, которым может выступать государство как представитель пациентов, а также интересе частных компаний и инвесторов в реализации прорывных проектов с высокой окупаемостью», — отмечает генеральный директор компании Future Biotech Денис Курек.

В частности, основные силы российских разработчиков по заказу государства брошены на создание эффективного и доступного лекарства от рака — второй после заболеваний сердечно-сосудистой системы причины смертности в России. Ежегодный объем госзакупок на лечение онкозаболеваний превышает 60 млрд руб. — такие данные приводят в DSM Group. «Аудитория у болезни широкая, стоимость препаратов высока. Отдача от инвестиций в разработку лекарства от онкозаболеваний происходит довольно быстро», — говорит эксперт фармацевтического рынка, генеральный директор DSM Group Сергей Шуляк.

Достижения последних лет в области биологии, химии, иммунологии, клеточной биологии и других науках позволяют сделать рывок в области прикладного их применения в практической медицине. Рождаясь на стыке этих наук, медицинские биотехнологии в ближайшие 20 лет могут удивить человечество не меньше, чем, например, информационные технологии.

Иммунотерапия

Одной из самых перспективных технологий создания современных лекарств от онкологических и аутоиммунных заболеваний является биосинтез моноклональных антител (МКА). Близкие по своей структуре к человеческим иммуноглобулинам — белкам крови, являющимся одним из основных механизмов защиты организма от инфекционных заболеваний, МКА низкотоксичны и более безопасны по сравнению с традиционной химиотерапией.

Первый импортный иммунотерапевтический препарат ипилимумаб (TM Yervoy) нового поколения, который является моноклональным антителом, способным связывать и подавлять защиту клеток метастатической меланомы (рака кожи), был выведен на рынок в 2014 году компанией Bristol-Myers Squibb. Компания Biocad планирует в 2018-2019 годах выпуск в России препарата, действующего по тому же принципу, но более широкого спектра действия. Об этом ранее заявляла министр здравоохранения РФ Вероника Скворцова.

Сегодня стоимость лекарства в России — около 100 тыс. руб. за упаковку. Курс лечения с поддерживающим ипилимумаб препаратом того же класса и той же компании — ниволумабом (TM Opdivo) обойдется в два раза дороже. Импортные препараты пока монополисты нового рынка. Российские разработки призваны снизить стоимость жизненно важных лекарств. Программа «Фарма-2020» субсидирует разработки в этой области (см. диаграмму). В частности, первый российский препарат на основе МКА — ритуксимаб — Biocad выпустила в 2014 году в результате государственно-частного партнерства на средства федерального бюджета.

Стимулирование отрасли (с 2015 года препараты российского производства имеют существенные преференции в госзакупках ЛС) позволило российским технологиям серьезно продвинуться в создании лекарств нового поколения и потеснить препараты импортного производства. По данным DSM Group, в 2015 году в госзакупках по программе «Семь нозологий» доля препаратов российского производства выросла с 3 до почти 20%. В рамках этой программы наиболее дорогие лекарства для семи редких заболеваний, включая злокачественные новообразования кроветворной и лимфоидной тканей, централизованно закупаются на средства федерального бюджета. За последние два года значительно выросли объемы закупок, в том числе отечественных противоопухолевых препаратов, по государственной программе льготного лекарственного обеспечения (ОНЛС).

Вакцины против аутоиммунных заболеваний

Антицитокиновая терапия — последнее слово в лечении аутоиммунных заболеваний, при которых некоторые иммунные клетки, призванные защищать организм, начинают его убивать. Однако в ее современном виде у этой технологии есть очевидные недостатки — организм не всех больных на нее отвечает, нет надежных биомаркеров, которые позволили бы предсказать успех этой очень дорогой терапии.

Дальнейшее развитие метода, по словам научного руководителя Федерального исследовательского центра фундаментальной основы биотехнологии РАН, завкафедрой биотехнологии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова академика Константина Скрябина, связывают с созданием препаратов на основе биспецифических, как их называют, антител с заданными свойствами, или бинарных вакцин. Это биоконструкции на основе антител, образно говоря, с двумя руками. Одной антитело держится за поверхность «сошедшей с ума» иммунной клетки, а второй, как хоккейный вратарь в ловушку, ловит выделяющиеся из клетки вредные цитокины и нейтрализует их.

На рынке они появятся, вероятно, не раньше середины 2020-х годов. Создание таких лекарств — путь долгий и дорогой.

Предметом исследования являются не только сами антитела, но и мишени — деструктивная клетка или вещество, которое активирует ее деятельность и которое нужно нейтрализовать. «Определение мишени — важная часть инновации в создании лекарства», — говорит Константин Скрябин.

«Нужно понимать, о какой «сошедшей с ума» патологической клетке идет речь и с помощью какой мишени эту клетку можно отличить от здоровых клеток. Главное — это наличие адекватной мишени, открытой фундаментальными биологами, исследователями», — согласен медицинский директор Национальной иммунобиологической компании (входит в госкорпорацию «Ростех») Александр Власов.

Выращивание тканей

Существующие технологии уже позволяют выращивать ткани и даже целые органы за счет ресурсов самого организма (аутологичных клеток, широко известные стволовые клетки — их разновидность). Но главная проблема в том, что для клеточного строительства нужен матрикс — каркас, который в идеале по окончании строительства должен замениться восстановленной тканью и бесследно исчезнуть.

Разработка МГУ предлагает в качестве такого каркаса для наращивания ткани фиброин (белок) шелка тутового шелкопряда. До сих пор на рынке матриксов конкурировали синтетические биоразлагаемые полимеры, но использование природных материалов выглядит более перспективным. Первые результаты биопротезирования тонкого кишечника у крыс обнадеживают, что эта технология будет востребованной.

«Чтобы выращивать новые ткани и органы, например кожу или тонкий кишечник, клетки должны образовывать нужную структуру конкретного органа. Белок шелка тутового шелкопряда позволяет структурировать ткань», — отмечает Константин Скрябин. По его мнению, технология имеет большое будущее.

Генная инженерия

Наука не только научилась читать геном человека со всей наследственной информацией, но и нашла способ его редактировать, что открывает новые возможности для лечения онкологии, вируса иммунодефицита человека и моногенных заболеваний. Лидирует по использованию редактирования генома терапия ВИЧ-инфекции с шестью зарегистрированными на сегодняшний день клиническими исследованиями. «Перспективы применения редактирования генома безграничны. В области трансплантации органов и тканей, например, особое место занимают разработки по преодолению межвидовой гисто-

совместимости. «Отредактированные» животные, например свиньи, с учетом физиологии и архитектоники органов и тканей могут быть универсальными донорами для человека», — отмечают авторы доклада «Редактирование генома и возможности генной терапии в онкологии» фонда «Сколково».

Мировые медтехнологии, по словам академика Скрябина, перешли к превентивным мерам в отношении трудноизлечимых заболеваний. В начале 2000-х годов чтение генома обошлось в $3 млрд, сейчас технология позволяет это сделать за $1 тыс. Одна из американских компаний, специализирующаяся на этой услуге, анонсировала возможность получать всю генетическую информацию человека в течение двух часов по цене, не превышающей $100.

Результатом поиска на протяжении последних 20 лет подхода к проведению неинвазивной диагностики генетических заболеваний плода стала возможность на раннем сроке — уже после десятой недели беременности — определять свободные фрагменты ДНК из клеток плода в крови матери. Достаточно забора крови матери. В Европе сделано уже 400 тыс. анализов с использованием фетального материала, циркулирующего в материнском кровотоке, в Китае — 500 тыс. В России проведены пока только первые пять тысяч анализов. В стране нет зарегистрированного необходимого оборудования, иностранные аналоги очень дороги, поэтому услуга недоступна в повседневной медицинской практике. Кроме того, по словам Константина Скрябина, государственная система обязательного медицинского страхования (ОМС) оплачивает стандартные методики пренатальной диагностики, так называемого прокола — забора необходимых материалов околоплодной жидкости с проникновением инструментов в полость матки.

По словам исполнительного директора кластера биомедицинских технологий фонда «Сколково» Кирилла Каема, будущее за Big Data в медицине: «Собрав данные по большим популяциям населения, можно полностью изменить парадигму здоровья. Эти данные будут давать вероятностный прогноз о рисках и позволят заниматься профилактикой не только в традиционном виде, а делать конкретные вмешательства, которые позволят остановить развитие заболеваний».

Александр Власов ждет перспективных решений в области продления жизни и комфортного старения от западных специалистов. Фундаментальных исследований вопросов старения, по его словам, в нашей стране пока мало.

Биотехнологии – медицине будущего

Новый выпуск журнала «НАУКА из первых рук» вышел «по следам» всероссийской конференции с международным участием «Биотехнология – медицине будущего», состоявшейся в новосибирском Академгородке в июле 2017 г. Среди организаторов научного форума – Институт химической биологии и фундаментальной медицины и Институт цитологии и генетики СО РАН, а также Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, где биомедицинские исследования ведутся в рамках стратегической академической единицы «Синтетическая биология», объединяющей ряд российских и зарубежных участников, в первую очередь институты СО РАН биологического профиля. В первой, вводной статье выпуска ее авторы дают обзор самых актуальных направлений и перспективных результатов исследований, связанных с разработкой и внедрением в практическую медицину новых генно-инженерных, клеточных, тканевых, иммунобиологических и цифровых технологий, часть из которых детально представлена в других статьях номера

Стремительное развитие биологической науки, обусловленное появлением высокопроизводительных приборов и созданием методов манипулирования информационными биополимерами и клетками, подготовило фундамент для развития медицины будущего. В результате исследований последних лет были разработаны эффективные диагностические методы, появились возможности для рационального конструирования противовирусных, противобактериальных и противоопухолевых препаратов, средств генотерапии и геномного редактирования. Современные биомедицинские технологии все в большей степени начинают влиять на экономику и определять качество жизни людей.

К настоящему времени детально исследованы строение и функции основных биологических молекул и разработаны методы синтеза белков и нуклеиновых кислот. Эти биополимеры по своей природе являются «интеллектуальными» материалами, так как способны высокоспецифично «узнавать» и воздействовать на определенные биологические мишени. Путем направленного «программирования» таких макромолекул можно создавать рецепторные молекулярные конструкции для аналитических систем, а также лекарственные препараты, избирательно воздействующие на конкретные генетические программы или белки.

«Интеллектуальные препараты», созданные методами синтетической биологии, открывают возможности для таргетной (целенаправленной) терапии аутоиммунных, онкологических, наследственных и инфекционных заболеваний. Это дает основание говорить о внедрении в медицинскую практику подходов персонализированной медицины, ориентированной на лечение конкретного человека.

С помощью современных медицинских технологий и фармпрепаратов сегодня удается излечивать многие болезни, представлявшие в прошлом огромную медицинскую проблему. Но с развитием практической медицины и ростом продолжительности жизни все более актуальной становится задача здравоохранения в самом прямом смысле этого слова: не просто бороться с болезнями, но поддерживать имеющееся здоровье, чтобы человек мог вести активный образ жизни и оставаться полноценным членом общества до глубокой старости.

БУДЕМ ЗДОРОВЫ! Современные методы геномного секвенирования широко внедряются в медицину, и в ближайшем будущем все пациенты будут иметь генетические паспорта. Сведения о наследственных особенностях пациента – основа прогностической персонализированной медицины. Предупрежденный, как известно, вооружен. Человек, осведомленный о возможных рисках, может организовать свою жизнь таким образом, чтобы не допустить развития заболевания. Это касается и образа жизни, и выбора продуктов питания и терапевтических препаратов.
При условии постоянного отслеживания набора маркеров, сигнализирующих об отклонениях в работе организма, можно вовремя провести их коррекцию. Уже сейчас существует множество методов мониторинга состояния организма: например, с помощью датчиков, следящих за работой сердечно-сосудистой системы и качеством сна или устройств, анализирующих газообразные продукты в выдыхаемом человеком воздухе. Огромные возможности открываются в связи с развитием малоинвазивных технологий жидкостной биопсии и технологий анализа белков и пептидов, циркулирующих в кровотоке. На ранних стадиях болезни корректировать состояние организма во многих случаях можно «мягкими» методами: меняя характер питания, используя добавочные микроэлементы, витамины и пробиотики. В последнее время особое внимание уделяется возможностям корректировки отклонений в составе кишечной микрофлоры человека, которые ассоциированы с развитием большого числа патологических состояний.

Такую задачу можно решить, обеспечив постоянный эффективный контроль за состоянием организма, который позволил бы избегать действия неблагоприятных факторов и предупреждать развитие заболевания, выявляя патологический процесс на самом раннем этапе, и ликвидировать саму причину возникновения болезни.

В этом смысле основную задачу медицины будущего можно сформулировать как «управление здоровьем». Сделать это вполне реально, если иметь полную информацию о наследственности человека и обеспечить мониторинг ключевых показателей состояния организма.

«Умная» диагностика

Для управления здоровьем необходимо иметь эффективные и простые малоинвазивные методы ранней диагностики заболеваний и определения индивидуальной чувствительности к терапевтическим препаратам, а также факторам внешней среды. Например, должны быть решены (и уже решаются) такие задачи, как создание систем для генной диагностики и выявления возбудителей инфекционных заболеваний человека, разработка методов количественного определения белков и нуклеиновых кислот – маркеров заболеваний.

Отдельно стоит выделить создание методов ранней неинвазивной диагностики (жидкостная биопсия ) опухолевых заболеваний, основанных на анализе внеклеточной ДНК и РНК. Источником таких нуклеиновых кислот служат как погибшие, так и живые клетки. В норме их концентрация относительно низка, но обычно возрастает при стрессе и развитии патологических процессов. При возникновении злокачественной опухоли в кровоток попадают нуклеиновые кислоты, выделяемые раковыми клетками, и такие характерные циркулирующие РНК и ДНК могут служить маркерами заболевания.

Сейчас на основе подобных маркеров разрабатываются подходы к ранней диагностике рака, методы прогнозирования риска его развития, а также оценки степени тяжести течения болезни и эффективности терапии. Например, в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН было показано, что при раке предстательной железы повышается степень метилирования определенных участков ДНК. Был разработан метод, позволяющий выделить из образцов крови циркулирующую ДНК и проанализировать характер ее метилирования. Этот способ может стать основой точной неинвазивной диагностики рака простаты, которой на сегодня не существует.

Важным источником информации о состоянии здоровья могут служить так называемые некодирующие РНК , т. е. те РНК, которые не являются матрицей для синтеза белков. За последние годы было установлено, что в клетках образуется множество различных некодирующих РНК, участвующих в регуляции самых разных процессов на уровне клеток и целого организма. Изучение спектра микроРНК и длинных некодирующих РНК при различных состояниях открывает широкие возможности для быстрой и эффективной диагностики. В Институте молекулярной и клеточной биологии СО РАН (ИМКБ СО РАН, Новосибирск) и ИХБФМ СО РАН идентифицирован ряд микроРНК – перспективных маркеров опухолевых заболеваний.

УЗНАТЬ ВРАГА В ЛИЦО Современные технологии с применением биологических микрочипов позволяют быстро и эффективно идентифицировать возбудителей ряда болезней (туберкулеза, СПИДа, гепатитов В и С, сибирской язвы, инфекций новорожденных), фиксировать наличие определенных биотоксинов, определять хромосомные транслокации при лейкозах, регистрировать белковые маркеры онкозаболеваний, определять генетическую предрасположенность к болезням и индивидуальную чувствительность к некоторым типам терапии. Технологии также можно использовать для генетической идентификации личности при проведении судебно-генетических экспертиз и формирования баз данных ДНК.
ИХБФМ СО РАН участвовал в реализации двух крупных международных проектов по разработке олигонуклеотидных микрочипов, финансировавшихся американской Программой сотрудничества в области биотехнологий Департамента здравоохранения США (Biotechnology Engagement Program, US Department of Health and Human Services , BTEP/DHHS). В рамках первого проекта с участием специалистов ИМБ им. В. А. Энгельгардта созданы микрочипы, позволяющие точно идентифицировать различные штаммы вирусов оспы и герпеса. Были разработаны два варианта конструкции микрочипов (на стеклянной подложке и с гелевыми спотами), а также портативный флуоресцентный детектор для их анализа. В рамках второго проекта был создан универсальный микрочип для типирования вируса гриппа А, позволяющий достоверно различать 30 подтипов этого вируса на основе определения двух поверхностных белков вируса – гемагглютинина и нейраминидазы

С помощью современных технологий секвенирования РНК и ДНК может быть создана платформа для диагностики и прогноза онкологических заболеваний человека на основе анализа содержания микроРНК и генотипирования, т. е. установления конкретных генетических вариантов того или иного гена, а также для определения профилей экспрессии (активности) генов. Такой подход предполагает возможность быстрого и одновременного проведения множества анализов с помощью современных устройств – биологических микрочипов .

Биочипы представляют собой миниатюрные приборы для параллельного анализа специфических биологических макромолекул. Идея создания подобных устройств родилась в Институте молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта Российской академии наук (Москва) еще в конце 1980-х гг. За короткое время биочиповые технологии выделились в самостоятельную область анализа с огромным спектром практических приложений, от исследования фундаментальных проблем молекулярной биологии и молекулярной эволюции до выявления лекарственно устойчивых штаммов бактерий.

Сегодня в ИМБ РАН производятся и используются в медицинской практике оригинальные тест-системы для идентификации возбудителей ряда социально значимых инфекций, в том числе таких как туберкулез, с одновременным выявлением их резистентности к антимикробным препаратам; тест-системы для оценки индивидуальной переносимости препаратов группы цитостатиков и многое другое.

Мировой лидер «биочипостроения» – американская компания Affymetrix Inc . – производит биочипы с высокой плотностью молекулярных зондов, основываясь на фотолитографических технологиях, использующихся для получения полупроводниковых микросхем. На одном таком чипе на площади менее 2 см 2 могут располагаться миллионы точек-спотов размером в несколько микрон. Каждая подобная точка содержит несколько миллионов одинаковых олигонуклеотидов, ковалентно связанных с поверхностью микрочипа

Развитие биоаналитических диагностических методов требует постоянного повышения чувствительности  – способности давать достоверный сигнал при регистрации малых количеств детектируемого вещества. Биосенсоры  – это новое поколение устройств, позволяющих специфично анализировать содержание различных маркеров заболеваний в образцах сложного состава, что особенно важно при диагностике заболеваний.

ИХБФМ СО РАН в сотрудничестве с новосибирским Институтом физики полупроводников СО РАН разрабатывает микробиосенсоры на основе полевых транзисторов , являющихся одними из самых чувствительных аналитических устройств. Такой биосенсор позволяет в реальном времени отслеживать взаимодействие биомолекул. Его составной частью является одна из таких взаимодействующих молекул, которая играет роль молекулярного зонда. Зонд захватывает из анализируемого раствора молекулярную мишень, по наличию которой можно судить о конкретных характеристиках здоровья пациента.

«Комплементарное» лекарство

Расшифровка геномов человека и возбудителей различных инфекций открыла дорогу для разработки радикальных подходов к терапии болезней путем направленного воздействия на их первопричину – генетические программы, ответственные за развитие патологических процессов. Глубокое понимание механизма возникновения заболевания, в который вовлечены нуклеиновые кислоты, дает возможность сконструировать терапевтические нуклеиновые кислоты, восполняющие утраченную функцию либо блокирующие возникшую патологию.

Двуцепочечные молекулы нуклеиновых кислот, ДНК и РНК, формируются благодаря взаимодействию пар нуклеотидов, способных к взаимному узнаванию и образованию комплексов за счет формирования водородных связей. Это свойство называется «комплементарностью»

Такое воздействие может быть осуществлено с помощью фрагментов нуклеиновых кислот – синтетических олигонуклеотидов , способных избирательно взаимодействовать с определенными нуклеотидными последовательностями в составе генов-мишеней по принципу комплементарности . Сама идея использовать олигонуклеотиды для направленного воздействия на гены была впервые выдвинута в лаборатории природных полимеров (впоследствии – отдел биохимии) Новосибирского института биоорганической химии СО РАН (ныне – Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН). В Новосибирске были созданы и первые препараты ген-направленного действия для избирательной инактивации вирусных и некоторых клеточных РНК.

Подобные ген-направленные терапевтические препараты сегодня активно разрабатываются на основе нуклеиновых кислот, их аналогов и конъюгатов (антисмысловых олигонуклеотидов, интерферирующих РНК, аптамеров, систем геномного редактирования). Исследования последних лет показали, что на основе антисмысловых олигонуклеотидов можно получить широкий спектр биологически активных веществ, действующих на различные генетические структуры и запускающих процессы, приводящие к временному «выключению» генов либо изменению генетических программ – появлению мутаций . Было доказано, что с помощью подобных соединений можно подавить функционирование определенных матричных РНК живой клетки, воздействуя на синтез белков, а также защитить клетки от вирусной инфекции.

«ЛЕЧИМ» БЕЛОК Регуляция экспрессии генов под действием «антисмысловых» олигонуклеотидов возможна на различных уровнях. Так, олигонуклеотиды, комплементарные последовательности матричной РНК, подавляют экспрессию генов на стадии трансляции, т. е. синтеза белка. Но терапевтические нуклеиновые кислоты могут вмешиваться и в другие молекулярно-биологические процессы, например, исправлять нарушения в процессе сплайсинга при созревании мРНК. При одном из таких нарушений в клетках синтезируется «неправильный» дистрофин – белок, являющийся важным структурным компонентом мышечной ткани. Это приводит к возникновению тяжелого заболевания – миодистрофии Дюшенна. В ИХБФМ СО РАН разработаны терапевтические олигонуклеотиды для лечения этого заболевания, и уже подана заявка на соответствующий патент.

Сегодня антисмысловые олигонуклеотиды и РНК, подавляющие функции мРНК и вирусных РНК, применяются не только в биологических исследованиях. Ведутся испытания ряда противовирусных и противовоспалительных препаратов, созданных на основе искусственных аналогов олигонуклеотидов, а некоторые из них уже начинают внедряться в клиническую практику.

Лаборатория биомедицинской химии ИХБФМ СО РАН, работающая в этом направлении, была создана в 2013 г. благодаря научному мегагранту Правительства РФ. Ее организатором стал профессор Йельского университета, Нобелевский лауреат С. Альтман. В лаборатории ведутся исследования физико-химических и биологических свойств новых перспективных искусственных олигонуклеотидов, на основе которых разрабатываются РНК-направленные противобактериальные и противовирусные препараты.

В рамках проекта, руководимого С. Альтманом, было выполнено масштабное систематическое исследование воздействия различных искусственных аналогов олигонуклеотидов на патогенные микроорганизмы: синегнойную палочку, сальмонеллу, золотистый стафилококк, а также вирус гриппа. Были определены гены-мишени, воздействием на которые можно наиболее эффективно подавить эти патогены; проводится оценка технологических и терапевтических характеристик самых действующих аналогов олигонуклеотидов, в том числе проявляющих антибактериальную и противовирусную активность.

В ИХБФМ СО РАН впервые в мире были синтезированы фосфорилгуанидиновые производные олигонуклеотидов. Эти новые соединения электронейтральны, устойчивы в биологических средах и прочно связываются с РНК- и ДНК-мишенями в широком диапазоне условий. Благодаря спектру уникальных свойств они перспективны для применения в качестве терапевтических агентов, а также могут быть использованы для повышения эффективности средств диагностики, основанных на биочиповых технологиях.

Среди коммерческих фирм лидером в создании терапевтических нуклеиновых кислот является американская компания Ionis Pharmaceuticals, Inc . (США). После многолетних клинических исследований были введены в медицинскую практику антисмысловые препараты: Kynamro  – снижающий уровень «плохого» холестерина, Alicaforsen  – для лечения язвенного колита и Spinraza  – для терапии дистрофии Дюшенна. Препараты Ionis против ряда других заболеваний проходят клинические испытания. Лидер в создании терапевтических интерферирующих РНК – компания Alnylam Pharmaceuticals  – также проводит клинические испытания целой серии препаратов для лечения тяжелых заболеваний (таких как наследственный амилоидоз, тяжелые формы гиперхолестеролемии, гемофилия), эффективные методы терапии которых в настоящее время отсутствуют

«Антисмысловое» воздействие на матричные РНК не ограничивается простым блокированием сплайсинга (процесса «созревания» РНК) или синтеза белка. Более эффективным является ферментативное разрезание мРНК, спровоцированное связыванием терапевтического олигонуклеотида с мишенью. При этом олигонуклеотид – индуктор расщепления – может в дальнейшем связаться с другой молекулой РНК и повторить свое действие. В ИХБФМ СО РАН исследовали действие олигонуклеотидов, образующих при связывании с мРНК комплексы, которые могут служить субстратами фермента РНКазы Р. Этот фермент и сам представляет собой РНК с каталитическими свойствами (рибозим ).

Чрезвычайно мощным средством подавления активности генов оказались не только антисмысловые нуклеотиды, но и двуцепочечные РНК, действующие по механизму РНК-интерференции . Суть этого явления в том, что, попадая в клетку, длинные дцРНК разрезаются на короткие фрагменты (так называемые малые интерферирующие РНК , siPНК), комплементарные определенному участку матричной РНК. Связываясь с такой мРНК, siPНК запускают действие ферментативного механизма, разрушающего молекулу-мишень.

Использование этого механизма открывает новые возможности для создания широкого спектра высокоэффективных нетоксичных препаратов для подавления экспрессии практически любых, в том числе вирусных, генов. В ИХБФМ СО РАН на основе малых интерферирующих РНК сконструированы перспективные противоопухолевые препараты, показавшие хорошие результаты в экспериментах на животных. Одна из интересных находок – двуцепочечные РНК оригинального строения, стимулирующие в организме производство интерферона , эффективно подавляющие процесс метастазирования опухолей. Хорошее проникновение препарата в клетки обеспечивают носители – новые катионные липосомы (липидные пузырьки), разработанные совместно со специалистами Московского государственного университета тонких химических технологий имени М. В. Ломоносова.

Новые роли нуклеиновых кислот

Разработка метода полимеразной цепной реакции, позволяющего в неограниченных количествах размножать нуклеиновые кислоты – ДНК и РНК, и появление технологий молекулярной селекции нуклеиновых кислот сделали возможным создание искусственных РНК и ДНК с заданными свойствами. Молекулы нуклеиновых кислот, избирательно связывающие определенные вещества, называются аптамерами . На их основе могут быть получены препараты, блокирующие функции любых белков: ферментов, рецепторов или регуляторов активности генов. В настоящее время получены уже тысячи самых разных аптамеров, находящих широкое применение в медицине и технике.

Один из мировых лидеров в этой области – американская компания Soma Logic Inc . – создает так называемые сомамеры , которые селективно отбирают из библиотек химически модифицированных нуклеиновых кислот по уровню сродства к тем или иным мишеням. Модификации по азотистому основанию придают таким аптамерам дополнительную «белковоподобную» функциональность, что обеспечивает высокую стабильность их комплексам с мишенями. Кроме того, это увеличивает вероятность успешного отбора сомамеров к тем соединениям, к которым подобрать обычные аптамеры не удалось.

Развитие синтетической биологии происходит на базе революционного прорыва в области олигонуклеотидного синтеза. Синтез искусственных генов стал возможным благодаря созданию высокопроизводительных синтезаторов генов, в которых использованы микро- и нанофлюидные системы. Сегодня созданы приборы, позволяющие быстро «собирать» искусственные гены и/или бактериальные и вирусные геномы, аналоги которых в природе отсутствуют.
Примером развития микрочиповых технологий могут служить американская фирма LC Sciences и немецкая Febit Gmbh . Биочиповый реактор производства LC Sciences с использованием стандартных реагентов для олигонуклеотидного синтеза позволяет одновременно синтезировать 4-8 тыс. разных олигонуклеотидов. Микрочиповый реактор фирмы Febit Gmbh состоит из 8 независимых фрагментов, на каждом из которых одновременно синтезируется до 15 тыс. разных олигонуклеотидов. За сутки таким образом можно получить до полумиллиона олигонуклеотидов – строительных блоков будущих генов

Среди аптамеров, имеющих сродство к клинически значимым мишеням, к настоящему времени имеются кандидаты на терапевтические препараты, достигшие третьей, ключевой фазы клинических испытаний. Один из них – Macugen  – уже используется в клинической практике для терапии заболеваний сетчатки глаза; препарат для лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки Fovista успешно заканчивает испытания. И на очереди множество подобных препаратов.

Но терапия – это не единственное предназначение аптамеров: они вызывают огромный интерес у биоаналитиков в качестве распознающих молекул при создании аптамерных биосенсоров .

В ИХБФМ совместно с Институтом биофизики СО РАН (Красноярск) разрабатываются биолюминесцентные аптасенсоры с переключаемой структурой. Получены аптамеры, которые играют роль репортерного блока сенсора, к Са 2+ -активируемому фотопротеину обелину , представляющему собой удобную биолюминесцентную метку. Этот сенсор способен «улавливать» молекулы лишь определенных белков, которые необходимо детектировать в образце. В настоящее время по этой схеме конструируются переключаемые биосенсоры к модифицированным белкам крови, служащим маркерами диабета.

Новым объектом среди терапевтических нуклеиновых кислот является и сама матричная (информационная) РНК. Компания Moderna Therapeutics (США) сейчас проводит масштабные клинические исследования мРНК. При попадании в клетку мРНК действуют в ней как ее собственные. В результате клетка получает возможность производить белки, которые могут предотвратить или остановить развитие заболевания. Большая часть таких потенциальных терапевтических препаратов направлена против инфекционных (вирус гриппа, вирус Зика, цитомегаловирус и др.) и онкологических заболеваний.

Белки как лекарство

Огромные успехи синтетической биологии за последние годы отразились и в разработке технологий производства терапевтических белков, уже широко применяющихся в клинике. В первую очередь это относится к противоопухолевым антителам, с помощью которых стала возможной эффективная терапия целого ряда онкологических заболеваний.

Сейчас появляются все новые противоопухолевые белковые препараты. Примером может служить препарат лактаптин , созданный в ИХБФМ СО РАН на основе фрагмента одного из основных белков молока человека. Исследователи обнаружили, что этот пептид индуцирует апоптоз («самоубийство») клеток стандартной опухолевой клеточной культуры – аденокарциномы молочной железы человека. С использованием методов генной инженерии был получен ряд структурных аналогов лактаптина, из которых был выбран наиболее эффективный.

Испытания на лабораторных животных подтвердили безопасность препарата и его противоопухолевую и антиметастатическую активность в отношении ряда опухолей человека. Уже разработана технология получения лактаптина в субстанции и лекарственной форме, изготовлены первые экспериментальные партии препарата.

Терапевтические антитела все шире применяются и для лечения вирусных инфекций. Специалистам ИХБФМ СО РАН удалось генно-инженерными методами создать гуманизированное антитело против вируса клещевого энцефалита. Препарат прошел все доклинические испытания, доказав свою высокую эффективность. Оказалось, что защитные свойства искусственного антитела в сто раз выше, чем коммерческого препарата антител, получаемого из сыворотки доноров.

Вторжение в наследственность

Открытия последних лет расширили возможности генотерапии, которые до недавнего времени представлялась фантастикой. Технологии геномного редактирования , основанные на применении РНК-белковой системы CRISPR/Cas, способны распознавать определенные последовательности ДНК и вносить в них разрывы. При «ремонте» (репарации ) таких нарушений можно исправлять мутации, ответственные за заболевания, или вводить в терапевтических целях новые генетические элементы.

Редактирование генов открывает перспективы радикального решения проблемы генетических заболеваний путем модификации генома при использовании экстракорпорального оплодотворения . Принципиальная возможность направленного изменения генов эмбриона человека уже доказана экспериментально, и создание технологии, обеспечивающей появление на свет детей, свободных от наследственных заболеваний, задача ближайшего будущего.

С помощью геномного редактирования можно не только «исправлять» гены: этот подход можно использовать для борьбы с вирусными инфекциями, не поддающимися обычной терапии. Речь идет о вирусах, встраивающих свой геном в клеточные структуры организма, где он оказывается недоступным для современных противовирусных препаратов. К таким вирусам относятся ВИЧ‑1, вирусы гепатита В, папилломавирусы, полиомавирусы и ряд других. Системы геномного редактирования могут инактивировать вирусную ДНК внутри клетки, разрезав ее на безопасные фрагменты либо внеся в нее инактивирующие мутации.

Очевидно, что применение системы CRISPR/Cas в качестве средства коррекции мутаций человека станет возможным лишь после ее усовершенствования с целью обеспечения высокого уровня специфичности и проведения широкого спектра испытаний. Кроме того, для успешной борьбы с опасными вирусными инфекциями необходимо решить проблему эффективной доставки терапевтических агентов в целевые клетки.

Сначала была клетка – стволовая

Одним из наиболее быстро развивающихся направлений в медицине является клеточная терапия . В ведущих странах уже проходят клинические испытания клеточных технологий, разработанных для лечения аутоиммунных, аллергических, онкологических и хронических вирусных заболеваний.

В России пионерные работы по созданию средств терапии на основе стволовых клеток и клеточных вакцин были выполнены в Институте фундаментальной и клинической иммунологии СО РАН (Новосибирск). В результате исследований были разработаны методы лечения онкологических заболеваний, гепатита В и аутоиммунных заболеваний, которые уже начали применяться в клинике в экспериментальном режиме.

Чрезвычайно актуальными в наши дни стали проекты создания банков культур клеток пациентов с наследственными и онкологическими заболеваниями для тестирования фармакологических препаратов. В Новосибирском научном центре такой проект уже реализуется межинститутским коллективом под руководством проф. С. М. Закияна. Новосибирские специалисты отработали технологии внесения мутаций в культивируемые клетки человека, в результате чего были получены клеточные модели таких заболеваний, как боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия, синдром удлиненного интервала QT и гипертрофическая кардиомиопатия.

Разработка методов получения из обычных соматических клеток плюрипотентных стволовых , способных превратиться в любую клетку взрослого организма, привела и к появлению клеточной инженерии, позволяющей восстанавливать пораженные структуры организма. Удивительно быстро развиваются технологии получения трехмерных структур для клеточной и тканевой инженерии на основе биоразрушаемых полимеров: протезов сосудов, трехмерных матриксов для выращивания хрящевой ткани и конструирования искусственных органов.

Так, специалисты ИХБФМ СО РАН и Национального медицинского исследовательского центра им. Е. Н. Мешалкина (Новосибирск) разработали технологию создания протезов сосудов и сердечных клапанов методом электроспиннинга . С помощью этой технологии из раствора полимера можно получить волокна толщиной от десятков нанометров до нескольких микрон. В результате серии экспериментов удалось отобрать изделия с выдающимися физическими характеристиками, которые сейчас успешно проходят доклинические испытания. Благодаря высокой био- и гемосовместимости такие протезы со временем замещаются собственными тканями организма.

Микробиом как объект и субъект терапии

К настоящему времени хорошо изучены и расшифрованы геномы многих микроорганизмов, поражающих человека. Ведутся исследования и сложных микробиологических сообществ, постоянно связанных с человеком, – микробиомов .

Существенный вклад в эту область исследований внесли и отечественные ученые. Так, специалисты ГНЦ ВБ «Вектор» (Кольцово, Новосибирская обл.) впервые в мире расшифровали геномы вирусов Марбург и натуральной оспы, а ученые ИХБФМ СО РАН – геномы вируса клещевого энцефалита, возбудителей клещевого боррелиоза, распространенных на территории РФ. Также были изучены микробные сообщества, ассоциированные с различными видами опасных для человека клещей.

В развитых странах сегодня активно ведутся работы, направленные на создание средств регуляции микробиома организма человека, в первую очередь его пищеварительного тракта. Как оказалось, от состава микробиома кишечника в огромной степени зависит состояние здоровья. Методы воздействия на микробиом уже существуют: например, обогащение его новыми терапевтическими бактериями, использование пробиотиков , благоприятствующих размножению полезных бактерий, а также прием бактериофагов (вирусов бактерий), избирательно убивающих «вредные» микроорганизмы.

В последнее время работы по созданию средств терапии на основе бактериофагов активизировались во всем мире в связи с проблемой распространения лекарственно-устойчивых бактерий. Россия – одна из немногих стран, где применение бактериофагов в медицине разрешено. В РФ существует промышленное производство препаратов, разработанных еще в советское время, и чтобы получать более эффективные бактериофаги, необходимо их совершенствовать, и эта задача может быть решена методами синтетической биологии.

Решением ее занимаются в ряде научно-исследовательских организаций РФ, в том числе в ИХБФМ СО РАН. В институте охарактеризованы промышленно производимые в РФ фаговые препараты, расшифрованы геномы ряда бактериофагов, а также создана их коллекция, в которую вошли и уникальные вирусы, перспективные для применения в медицине. В клинике института отрабатываются механизмы оказания персонализированной помощи больным, страдающим от бактериальных инфекций, вызванных лекарственно-устойчивыми микроорганизмами. Последние возникают при лечении диабетической стопы, а также в результате пролежней или послеоперационных осложнений. Разрабатываются и методы коррекции нарушений состава микробиома человека.

Совершенно новые возможности использования вирусов открываются в связи с созданием технологий получения интеллектуальных систем высокоизбирательного действия на определенные клетки. Речь идет об онколитических вирусах , способных поражать только опухолевые клетки. В экспериментальном режиме несколько таких вирусов уже применяются в Китае и США. Работы в этой области ведутся и в России, в них принимают участие специалисты из московских и новосибирских научно-исследовательских организаций: ИМБ РАН, ГНЦ ВБ «Вектор», Новосибирского государственного университета и ИХБФМ СО РАН.

Быстрое развитие синтетической биологии дает основание ожидать в ближайшие годы важных открытий и появления новых биомедицинских технологий, которые избавят человечество от многих проблем и позволят реально управлять здоровьем, а не только лечить наследственные и «благоприобретенные» заболевания.

Фронт исследований в этой области чрезвычайно широк. Уже сейчас доступные гаджеты представляют собой не просто игрушки, но реально полезные приборы, ежедневно обеспечивающие человека информацией, необходимой для контроля и поддержания здоровья. Новые технологии быстрого углубленного обследования дают возможность предсказать или своевременно обнаружить развитие болезни, а персонализированные препараты на основе «умных» информационных биополимеров позволят радикально решить проблемы борьбы с инфекционными и генетическими заболеваниями в самом ближайшем будущем.

Литература

Брызгунова О. Е., Лактионов П. П. Внеклеточные нуклеиновые кислоты мочи: источники, состав, использование в диагностике // Acta Naturae. 2015. Т. 7. № 3(26). С. 54-60.

Власов В. В., еще две фамилии и др. Комплементарные здоровью. Прошлое, настоящее и будущее антисмысловых технологий // НАУКА из первых рук. 2014. T. 55. № 1. С. 38-49.

Власов В. В., Воробьев П. Е., Пышный Д. В. и др. Правда о фаготерапии, или памятка врачу и пациенту // НАУКА из первых рук. 2016. Т. 70. № 4. С. 58-65.

Власов В. В., Закиян С. М., Медведев С. П. «Редакторы геномов». От «цинковых пальцев» до CRISPR // НАУКА из первых рук. 2014. Т. 56. № 2. С. 44-53.

Лифшиц Г. И., Слепухина А. А., Субботовская А. И. и др. Измерение параметров гемостаза: приборная база и перспективы развития // Медицинская техника. 2016. Т. 298. № 4. С. 48-52.

Рихтер В. А. Женское молоко – источник потенциального лекарства от рака // НАУКА из первых рук. 2013. Т. 52. № 4. С. 26-31.

Kupryushkin M. S., Pyshnyi D. V., Stetsenko D. A. Phosphoryl guanidines: a new type of nucleic Acid analogues // Acta Naturae. 2014. V. 6. № 4(23). P. 116-118.

Nasedkina T. V., Guseva N. A., Gra O. A. et al. Diagnostic microarrays in hematologic oncology: applications of high- and low-density arrays // Mol Diagn Ther. 2009. V. 13. N. 2. P. 91-102.

Ponomaryova A. A., Morozkin E. S., Rykova E. Y. et al. Dynamic changes in circulating miRNA levels in response to antitumor therapy of lung cancer // Experimental Lung Research. 2016. V. 42 N. 2. P. 95-102.

Vorobyeva M., Vorobjev P. and Venyaminova A. Multivalent Aptamers: Versatile Tools for Diagnostic and Therapeutic Applications // Molecules. 2016. V. 21 N. 12. P. 1612-1633.

Марс давно перестал быть лишь красной точкой на звездном небе. Сегодня к нему летают зонды, собирают пробы почв и делают селфи. Американский инженер Элон Маск, руководитель Space X, всерьез намерен организовать первый пилотируемый полет и основать колонию людей. Хотя это вряд ли произойдет в ближайшие 10 лет, биотехнологии готовы облегчить жизнь космическим переселенцам уже сейчас.

Главная задача – обеспечить нормальное дыхание. Марс не курорт, и доля кислорода на Красной планете составляет всего 0,2%. В сто раз меньше, чем на Земле. Биотехнологи в качестве решения предложили собственный проект – фильтрующие маски, которые смогут преобразовать углекислый газ в кислород. Такие технологии уже есть – остается довести их до ума, чтобы генерировать вещество в нужном объеме.

Основой для маски послужат полимеры, что сделает ее необыкновенно легкой – не больше 100 граммов. При этом защита будет обеспечиваться от солнечного света, аэрозолей, жестоких марсианских ветров. Жизнь на планете потребует от космонавтов много движения, поэтому такая маска станет необходимостью. Чтобы каждый новый «сол» (марсианские сутки) встречать под открытым небом.

Искусственный врач

Но пока вернемся на Землю. До пилотированных полетов на Марс нужно еще дожить, а с современной экологией и комплексом заболеваний это становится проблемой. В этом отчасти и наша вина. Беспокойство возникает лишь тогда, когда болезнь поселилась в организме и методично уничтожает его. Хотя стоило бы отмотать время назад и вовремя диагностировать проблему. Как? Создав программу диагностики на основе «искусственного мозга».

Система построена на принципе искусственных нейронных сетей. Это грубая модель мозга, в которой вместо нервных клеток простые процессоры. Они взаимодействуют в соответствии с математическими моделями и лишены человеческой эмоциональности. И в этом их главный плюс. С большой точностью они способны предсказывать будущее состояние любого объекта, в том числе и человека. Без сомнительных диагнозов и роковых врачебных ошибок.

Система устроена так: в системе заполняются биометрические данные о пациенте, результаты ЭКГ, показатели роста, веса, возраста. Программа их анализирует и выдает результат: вероятность развития болезни, условия и сроки ее обострения, рекомендации.

Основное преимущество – такие нейронные сети самообучаемы. Это не просто компьютер, действующий по одному алгоритму. Сети собирают информацию, анализируют большие данные, прогрессируют, принимают решения. А в перспективе – заменяют врачей. Возможно, с их помощью можно будет за 5-10 лет предсказать развитие главной болезни века – рака.

Диагностика в пижаме

Биотехнологи предлагают в будущем сделать диагностику практически «нательной». Суть – в разработке универсального сканера для контроля состояния тела.

Реализована идея в виде костюма со множеством датчиков. Для мужчин это полосатая пижама, для женщин – домашний комбинезон в горошек. Собирать информацию с «умной» одежды будет сервер, тоже сделанный со вкусом: большой розовый шар самовольно катается по комнате и радует глаз. Потерять или забыть такой гаджет невозможно.

Однако это не просто дизайнерский авангард на любителя, а высокотехнологичная система диагностики. Представьте, что ваша пижама будет во время сна проводить сканирование живых тканей с разрешением в 1-2 микрона, что позволит изучить каждую клетку. Глубина сканирования – 25 см, это позволит просмотреть организм «насквозь».

Результатом проекта станет 3D-модель человеческого тела. Домашний сервер проанализирует тысячи генов, миллионы белков в каждой из триллионов клеток. От такого наблюдения не скроется ни одна патология.

Но это еще не все. Система включает также корректировщик организма. Это циркулярный душ с нанографеновыми форсунками по периметру кабинки. Они с помощью гидродинамический инъекций доставляют через кожу нужные белки на глубину до 30 см. В результате восстановить отдельные клетки станет не сложнее, чем позавтракать.

Слишком смело, чтобы быть правдой? Но прототип пижамы уже создан: правда, пока всего с двадцатью датчиками и доступом в верхние слои кожи. Это лишь первый шаг, но к десятому, возможно, весь проект станет реальностью.

Вечно молодой, вечно новый

На очереди век регенеративной медицины. Ученые уже нашли, из чего делать органы, используя главных генетических хамелеонов – стволовые клетки. Найдено решение, как это реализовать: разработаны технологии 3D-биопринтинга. Осталось свести знания воедино и войти в эпоху новой трансплантологии.

Молодые ученые придумали, как внести свою лепту в этой процесс. Биотехнологи предложили идею наноплазменного волоконного сервиса. Это устройство способно определить любые вещества на наноуровне. Если в воде, крови или любом техническом растворе затерялись чужие молекулы, прибор их найдет, идентифицирует и подсчитает.

Такие способности пригодятся в диагностике, но в еще большей степени – в 3D-биопринтинге. Мало «напечатать» новое сердце, нужно изучить его состояние и состав в динамике на уровне отдельных клеток. Пока на такое способен только наноплазменный сенсор.

Прибор состоит из оптического волокна с нанесенным на него слоем наночастиц золота, лазера и спектрометра. При прохождении квантов света наблюдаются провалы, характер которых зависит от состояния окружающей среды. Используя рекордную чувствительность сенсора, можно в разы повысить безопасность искусственных органов. А пациенты будут уверены, что сменное сердце станет билетом в новую жизнь, а не на тот свет.

Чип в теле

Очевидно, что проникновение информационных технологий в медицину стало тотальным. Бесконтактные методы диагностики, компьютерные модели патологий, моделирование реакций на лекарства – далеко не полный перечень того, что ждет человечество. Живые ткани и электроника станут единым целым, а управление телом – делом техники.

Можно будет «выключить» боль, настроить сердце, договориться с мозгом, в режиме онлайн ремонтировать органы. Или даже в прямом смысле улучшать людей. Эмбриологи научились редактировать геном на самых ранних стадиях развития, что в перспективе избавит человечество от вредных мутаций и целого ряда наследственных болезней. Если, конечно, общество сможет принять такую эволюцию человечества.

Пока же биотехнологи думают о более насущных проблемах. Предлагается максимально использовать чиповые технологии и гаджеты в медицинской практике. Причем не снаружи, а внутри – путем вживления прямо в органы и ткани-мишени.

Биоэлектроника станет карт-бланшем на глобальное оздоровление населения. Гаджеты будут настолько маленькими, что смогут без труда путешествовать по нашему организму. Сердце, легкие или желудок оснастят беспроводными датчиками, которые 24 часа будут отправлять данные о состоянии организма. Такие технологии упростят жизнь пациентам, а главное – смогут мгновенно найти первопричины сложных патологий.

Уже не фантазия

Эти проекты можно было бы воспринимать как очередную смелую выдумку биотехнологов. Однако полвека назад лишь футуристы верили в беспроводные телефоны, искусственный интеллект и самоуправляемые автомобили. А сегодня эти технологии – часть нашей жизни. Поэтому верить ли в колонизацию Марса, пижамы-сканеры и сердца на замену? Ответ прост – будем футуристами.