Иммунитет, современные представления о механизмах иммунитета. Современные представления об иммунитете

Современные представления о иммунитете

С середины XX века под системой иммунитета стали понимать систему лимфоидных клеток, которые обеспечивали в организме распознавание "своего" и "чужого".
В последние годы, в систему иммунитета начинают включать практически все клетки белой крови, а так же целый ряд других клеток. Основную же функцию иммунитета видят в защите организма от различных проявлений биологической агрессии, как экзогенного, так и эндогенного характера.
Во второй половине XIX века, когда в странах Европы интенсивно разрабатывались различные подходы к вакцинации, в медицинскую практику прочно входит термин "иммунитет". Этот термин был заимствован из латинского языка, где он употреблялся как политический термин. "Immunitas" - означающий неприкосновенность кого-либо, нераспространение на него общепринятых правил. (Кстати, этот термин используется в дипломатии и в настоящее время).

Первоначально под иммунитетом понимали состояние повышенной устойчивости (невосприимчивости) человека (или животного) к заражению. Изящество этого термина заключалось в том, что организм, обладающий иммунитетом, был как бы "неприкосновенным" для данной инфекции и общепринятые правила обязательного инфицирования всех представителей этого вида, на данный организм не распространялись.
Обычно такое иммунное состояние достигалось путем предварительной вакцинации или благодаря перенесенной ранее болезни. То есть, в те времена под иммунитетом практически понимали реакции вторичного иммунного ответа.

Дальнейшие попытки объяснить этот интригующий феномен невосприимчивости к инфекции приводят к детальному изучению различных реакций, возникающих при инфицировании организма.

Возникают две гениальные теории иммунитета - фагоцитарная Мечникова и гуморальная Эрлиха, стоявшие в начале на антагонистических позициях. Именно борьба этих теории и их всестороннее развитие позволили к середине XX века приподнять занавес над многими неизвестными механизмами защиты.

С 60-х годов XX-го столетия возникает новое понимание функций и предназначения иммунитета. В это время была открыта уникальная способность лимфоцитов к распознаванию генетически чужеродного материала. Выдающийся австралийский ученый Бернет создал свою теорию иммунитета. Иммунитет рассматривался им как основной механизм, направленный на дифференциацию "своего" и "чужого". И основная роль здесь принадлежала лимфоцитам, которые Бернет предлагал называть "иммуноцитами".

Исходя из необходимости отличать "свое" и "не свое", под иммунитетом стали понимать механизмы поддержания генетического постоянства внутренней среды организма. То есть специфический контроль за присутствием в организме именно "своих" клеток и уничтожение всего "чужого" (бактерий, опухолевых клеток, клеток чужеродного трансплантата и т.д.).

В дальнейшем многие авторы, описывая проявления иммунитета, связывали его только со специфическими реакциями лимфоидных клеток. Другие же клетки, активно участвующие в защитных реакциях организма (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, дендритные клетки и др.) оказывались как бы вне сферы иммунологии. В лучшем случае их рассматривали как клетки, помогающие развитию "истинного" иммунитета. Это приводило к недопониманию многих процессов, происходящих при инфекционной патологии. Такой "лимфоцентристский" перекос почему-то особенно был выражен в отечественной литературе.

На первых этапах это были примитивные реакции фагоцитирующих амебоцитов и белков, подобных белкам системы комплемента и белкам "острой фазы". А уже на более развитых ступенях эволюции появляются лимфоидные клетки, осуществляющие специфические реакции на конкретный антиген, и циркулирующие, специфически направленные молекулы - антитела.

Замечательным свойством эволюции иммунной системы является то, что в процессе ее развития, появляющиеся более совершенные механизмы защиты не исключали более древних, предшествующих механизмов. Они развивались и совершенствовались параллельно, формируя, таким образом, взаимосвязанную, "эшелонированную" систему обороны от агрессии патогенных микроорганизмов.

Некоторые авторы, среди причин эволюции иммунитета, на первый план выдвигают необходимость сдерживания и контроля процессов мутагенеза, который должен возрастать в условиях увеличения массы тела и количества соматических клеток. Однако такой подход не вполне убедителен, поскольку вряд ли целью эволюции является простое увеличение количества соматических клеток в организме. Видимо речь здесь, скорее может идти об увеличении количества дифференциированных групп клеток, что явно поддерживается эволюционным процессом.

Таким образом, в последнее время формируется понимание иммунитета (системы иммунитета), как системы факторов, обеспечивающих внутреннюю защиту организма от экзогенной (бактерии, вирусы и др.) и эндогенной (измененные или опухолевые клетки) биологической агрессии. Эта система имеет несколько линий (эшелонов) обороны.

Базируется она на древних, эволюционно закрепившихся защитных реакциях, осуществляемых лейкоцитами и белками плазмы крови. Часто их называют неспецифическими факторами иммунитета.

Они первыми вступают в борьбу с инфекцией и обеспечивают примитивное распознавание (лектиноподобное распознавание) основных бактериальных антигенов, а так же поврежденных собственных клеток (по неэкранированным углеводным остаткам, денатурированным белкам, или отсутствию "своих" белков гистосовместимости).

Они же осуществляют процессы нейтрализации и элиминации (удаления) чужеродного материала, которые происходят в реакциях фагоцитоза, внеклеточного цитолиза, цитотоксических реакциях естественных киллеров (NK- клеток) или цитолитических эффектах комплемента.

Параллельно включается вторая, специфическая линия обороны. При этом биологический материал, образующийся в результате деятельности клеток неспецифической линии борьбы, служит фактором, запускающим реакции второй, специфической линии. Ими служат переработанные (процессированные) антигены и различные цитоксины.

При достаточно быстрой нейтрализации и удалении чужеродного материала (например, авирулентных или слабовирулентных микроорганизмов) развитие специфических иммунных реакций не поддерживается и затухает.

Однако при массивной дозе чужеродного материала или высокой вирулентности возбудителя реакция неспецифических факторов бывает интенсивной и значительно более длительной. Это означает, что первая линия испытывает существенные трудности и ей необходима помощь второй, специфической линии защиты.

Последующее включение второй линии, позволяет более эффективно, более "прицельно" и точно вести борьбу с возбудителем, несущим конкретные, специфические антигены. При этом возрастает и эффективность базовых реакций неспецифического иммунитета, поскольку специфические антитела, сорбируясь на мембранах киллерных клеток или мишеней, как бы указывают, куда конкретно должна быть направлена атака.

Биологический смысл временного отставания в развитии реакций специфической системы вполне очевиден. Он заключается в том, что резервы этой системы не расходуются "по мелочам", на агрессию, не представляющую опасности для жизни организма хозяина.

При запуске реакций, приводящих к развитию выраженного специфического ответа, автоматически происходит образование, и накопление долгоживущих клеток памяти. Повторная встреча с комплиментарным антигеном, приводит к их ускоренному и интенсивному размножению. В итоге количество защитных факторов (активированных клеток и антител) оказывается настолько значительным, что внедрившийся возбудитель быстро и эффективно нейтрализуется и удаляется. Клинические проявления болезни при этом, крайне незначительны или не выявляются вовсе. В данном случае можно говорить о невосприимчивости к данной болезни.

Таким образом, понимание иммунитета, как многофакторной и многоэтапной системы защиты организма, наиболее оптимально на современном этапе.

В настоящее время предлагается разделять все разнообразные формы иммунного ответа на два основных типа - врожденный и приобретенный.

Приобретенный или адаптивный иммунитет связывают со специфической функцией лимфоцитов. Действительно, антигенспецифические реакции этих клеток не предсуществуют изначально, т.е. от рождения. Они развиваются и закрепляются в ответ на массированное проникновение антигенов во внутреннюю среду организма. Такой тип иммунитета приобретается. В западной литературе его называют адаптивным.
Еще раз хочется обратить внимание читателя на тесную взаимосвязь специфических и неспецифических факторов иммунитета, их взаиморегулирование и слаженные, генетически запрограммированные, действия по надзору за антигенным постоянством и защитой внутренней среды организма.

Даже простые одноклеточные обладают примитивными защитными механизмами против патогенных микроорганизмов. А у высокоорганизованных, включая и человека, сформировалась сложная многоуровневая протекция, обеспечивающая их стабильное существование. Понятие того, что такое иммунитет , определяется способностью организма сопротивляться чужеродным элементам с антигенными свойствами.

Понятие об иммунной системе

Так как иммунная система отвечает за генетическую целостность развития особи, то она должна характеризоваться следующими признаками:

• уметь распознавать чужеродные тела с патогенными свойствами;
• запоминать после первичного контакта антигенные объекты;
• каждая группа генетически идентичных клеток должна обладать способностью реагировать только на отдельный вид патогенного элемента.

В качестве антигена могут выступить различные болезнетворные микроорганизмы, импланты, собственные, но измененные в результате мутаций или опухолей клетки, и даже эмбрион при беременности.

Иммунология как наука, прошла длительный путь развития. Он не был простым. На начальном его этапе иммунитет и виды, а также механизмы его действия были темой многолетней дискуссии между приверженцами различных представлений о путях защиты организма.

Одна из теорий отводила главное место лейкоцитам, способным поглощать и переваривать антигены. Другая объясняла их обезвреживание действием особых белков – антител, растворённых в плазме крови. В итоге обе точки зрения легли в основу современной теории иммунитета.

Основные виды

Одна из классификаций делит иммунитет по происхождению на естественный и искусственный. Первый из них характеризуется такими разновидностями, как неспецифический (или врождённый) и приобретенный (то есть специфический).

Неспецифический тип передаётся с генами и начинает формироваться уже в эмбриональной стадии с образования фагоцитов. Это клетки, обладающие способностью к поглощению чужеродных организмов. Их источником являются стволовые клетки. Окончательное оформление происходит в селезёнке, где формируются и белковые клетки. Механизм действия неспецифического иммунитета заключается в обнаружении и уничтожении антигена.

Элементы специфического иммунитета также образуются из стволовых клеток. Однако затем они поступают не в селезёнку, а в вилочковую железу, где превращаются в антитела. Иммунная система вырабатывает свой набор антител к каждому заболеванию, с которым встречается организм. Запоминая их, она с каждым разом усиливает свою реакцию.

Чем с большим количеством патогенов она контактирует, тем крепче иммунитет. Поэтому, создавая ребёнку стерильные условия, родители оказывают ему плохую услугу.

Искусственный иммунитет формируется способом вакцинации или введения лечебной сыворотки. Он также подразделяется на активный и пассивный. Первый создается при введении вакцин – препаратов, приготовленных из мертвых или ослабленных микробов. Через несколько дней после этого в организме образуются защитные тела. Обычно вакцины используются с профилактическими целями, но при длительных инфекциях могут применяться и в лечебных.

Пассивный искусственный иммунитет создаётся при введении сывороток. Их получают из крови заражённых инфекцией животных. Они содержат уже готовые антитела, которые помогают справиться с инфекцией, развивающейся быстрее, чем организм успевает сформировать иммунный ответ.

Различные виды иммунитета и их характеристика представлены в следующей таблице.

Классификация по другим признакам

Иммунитет и его виды классифицируются по направленности действия. При таком делении различают инфекционный и неинфекционный иммунитет. К первым видам относятся:

• антимикробный, куда включают противовирусный, антибактериальный и другие, отличается направленностью защитной реакции организма на уничтожение микроба;
• антитоксический, когда действие иммунной системы состоит в нейтрализации токсинов микроба.

• стерильными, когда устойчивость наблюдается к антигену, которого в организме нет;
• нестерильными, если он присутствует.

Барьер против инфекции представляют неповреждённые кожные покровы и слизистые оболочки. При очистке и шелушении кожи уничтожаются многие патогенные микроорганизмы.

Повреждение верхнего слоя эпидермиса, микротрещины, травмы создают благоприятные условия для внедрения инфекции.

Секрет, выделяемый потовыми железами, слюна, слёзы обладают бактерицидным действием.

Неинфекционный иммунитет также имеет определённые разновидности:

• трансплантационный – связан с переливаниями крови и имплантацией органов и тканей;
• противоопухолевый – характеризуется защитной реакцией против опухолевых клеток;
• репродуктивный – выражен реакцией иммунитета матери на антигены плода, в котором есть чужие гены, полученные от отца;
• аутоиммунитет – вызван нарушениями в распознавании собственных тканей и их разрушении.

В зависимости от того, какие существуют периоды поддержания иммунной памяти, бывают такие формы иммунитета, как:

• транзиторный – система защиты «забывает» об антигене сразу после его удаления;
• кратковременный, когда память поддерживается от одного до нескольких месяцев;
• долгосрочный – иммунная система помнит антиген до нескольких десятков лет;
• пожизненный наблюдается обычно при детских инфекционных болезнях – кори, ветрянке и других и действует в течение всей жизни.

Кратковременные формы присутствуют, если антиген не представляет особой опасности для организма, а третий и четвёртый виды связаны с серьёзными болезнями.

Первичные и вторичные органы системы защиты

Характеристика иммунной системы человека включает центральные органы, в которых лимфоциты приобретают уникальные свойства (умение распознавать антигены любого вида), и периферические. В них происходит специализация иммунных клеток, а также формируются Т- и В- лимфоциты. Они расположены на транспортных путях, через которые вероятно проникновение в организм чужеродных объектов.

К центральным относят:

• красный костный мозг, в нём содержатся стволовые клетки, в которых находятся Т- и В-лейкоциты;
• вилочковая железа – в ней происходит специализация Т-лимфоцитов.

Периферические включают:

• лимфатические узлы -– располагаются на пути циркуляции лимфы и занимаются её фильтрацией, извлекая посторонние антигенные элементы;
• лимфоидные ткани, ассоциированные с кожей и слизистыми оболочками различных органов – представляют барьер для антигенов, проникших в организм;
• селезёнка – контролирует систему кровообращения и формирует иммунный ответ патогенам, проникшим в кровь.

Знания об иммунитете человека и особенностях его формирования позволяют разрабатывать более эффективные способы борьбы с новыми заболеваниями и многочисленными инфекциями.

Общее значение иммунитета

Под иммунитетом понимают защитные системы организма, работающие против всего чужеродного, объединяемого под общим названием "антигена" .

В роли антигена могут выступать различные инфекционные агенты (бактерии, вирусы и т.д.), белки других организмов (иногда полисахариды), гельминты, пересаженные ткани и органы, собственные измененные клетки организма (мутированные, опухолевые, стареющие и т.п.), сперма при оплодотворении, эмбрион для матери и др. Говоря другими словами, иммунитет поддерживает клеточный, белковый и генетический гомеостаз организма . Поэтому его рассматривают в настоящее время как одну из регуляторных систем организма человека и других животных.

К иммунитету предъявляются два главный требования:

1. адекватно реагировать на любой возможный антиген;
2. уметь эффективно отличить "свое" от "чужого" или "своего измененного".

Иммунология как наука имеет путь развития длиной чуть более ста лет, но тем не менее, сейчас она является одной из самых результативных и динамически развивающихся биологических наук, имеющая к тому же и огромный выход в практику (прежде всего, в медицинском плане). Начальный период развития иммунологии характеризовался многолетней, но весьма плодотворной дискуссией между сторонниками теорий клеточного (их возглавлял ) и гуморального (во главе с П.Эрлихом) иммунитета. Первые считали, что главная роль в защите организма от антигенов принадлежит лейкоцитам, способным в фагоцитозу антигенов с последующим их перевариванием. Вторые доказывали, что решающую роль в обезвреживании антигенов имеют защитные белки (их назвали "антитела") , которые растворены в плазме крови. В конечном итоге оказалось, что правы и те, и другие, а современная теория иммунитета объединила обе ранее существовавшие.

"Классические" представления об иммунитете

Примером неспецифического иммунитета может служить воспалительная реакция при попадании в кожу занозы, причем при повторном поражении такой же занозой все этапы реакции организма развиваются точно также, как и при первичном ответе. Кратко укажем, что главную роль в этих процессах играют микрофаги (они происходят из одного вида лейкоцитов крови- нейтрофилов), способные к фагоцитозу антигенов (прежде всего - бактерий). Кстати, гной, возникающий при различных болезнях у человека, - это не что иное, как масса погибших микрофагов.

Возможность формирования системы приобретенного иммунитета закладывается при рождении одинаковой у всех людей, но в процессе жизни в силу того, что каждый человек контактирует в течение жизни со "своим" набором антигенов, приобретенный иммунитет формируется у всех людей по-разному, строго индивидуально. Этот вид иммунитета принято делить на естественный и искусственный , каждый из которых делится на активный и пассивный . Rратко рассматриv эти четыре случая.

Современные представления об иммунитете

В настоящее время иммунный ответ организма связывают главным образом с согласованной деятельностью трех видов белых клеток крови (агранулярных лейкоцитов): В- , Т-лимфоцитов и макрофагов. Первоначально они или их предшественники (т.н. стволовые клетки) образуются в красном костном мозге, затем наблюдается их миграция в лимфоидные органы. Эти органы делятся на первичные (где лимфоциты "обучаются") и вторичные (где они "работают"). Первичными органами являются тимус (вилочковая железа) и бурса (у птиц) или красный костный мозг (возможно, и аппендикс ) у млекопитающих; отсюда и название этих лимфоцитов- Т- и В -клетки соответственно. Обучение направлено на приобретение способности отличать свое от чужого (умения распознавать антигены). Чтобы быть узнанными, клетки организма синтезируют специальные белки, называемые белками главного комплекса гистосовместимости (мы их будем обозначать по английской аббревиатуре белки МНС ).

У каждого человека в силу генетической изменчивости эти белки разные, хотя можно выделить ряд похожих групп белков МНС у разных людей (по типу, как группы крови), которые обязательно учитывают при трансплантации органов.

К вторичным лимфоидным органам относят селезенку, лимфатические узлы , миндалины, аденоиды, аппендикс, периферические лимфатические фолликулы . Они, как и сами клетки иммунитета, разбросаны по всему телу человека,

чтобы "встретить" любой антиген во всеоружии. Во вторичных лимфоидных органах, собственно, и развивается иммунная реакция на антиген. Например, при различных воспалительных болезнях резко увеличиваются лимфоузлы около пораженного органа. Лимфоидные органы на первый взгляд представляются небольшой системой организма, но подсчитано, что в сумме их масса составляет более 2,5 кг (что больше массы, например, печени!).

Таблица 1. Виды иммунитета и пути их формирования

	Активный	Пассивный
Искусственный	Формируется путем вакцинации. Человеку делается прививка ослабленными или убитыми вирусами или бактериями. В результате развивается первичный иммунный ответ организма, а при попадании нормального неослабленного возбудителя заболевания обеспечивается вторичный ответ, ведущий к легкому течению болезни и быстрому обезвреживанию антигена. Методами генной инженерии создаются безвредные вакцины, не имеющие в своем составе "поражающего" фактора (ДНК или РНК вирусов или бактерий), но содержащие их поверхностные белки, на которые развивается иммунный ответ	возникает после введения сывороток, которые содержат готовые антитела против конкретного антигена (например, против дифтерии, энцефалита, змеиного яда). Эти антитела получают от иммунизированных лошадей или методами генной инженерии. Поскольку некоторые болезни развиваются быстрее, чем иммунный ответ организма, человек может умереть; но если своевременно ввести готовые антитела, они помогают справиться с болезнью, за это время развивается собственный иммунный ответ. Разработка методов вакцинации и сывороток тесно связана с именем великого французского ученого
Естественный	Возникает как вторичный ответ организма после перенесения заболевания, первого контакта с каким-то антигеном и т.п. В крови такого человека накапливаются антитела (против данного антигена!), образуются также клетки иммунологической памяти. Если в организм вновь попадает этот антиген, иммунный ответ развивается быстрее и сильнее, и болезнь протекает в легкой форме	обеспечивается передачей от матери к плоду (через плаценту) или ребенку (в большей степени-через молозиво, в меньшей - через молоко) антител против самых опасных детских болезней- скарлатины, дифтерии, кори и т.п.

Во время эмбриогенеза закладывается разнообразие В - лимфоцитов (по оценкам ученых, насчитывается около миллиарда различных вариантов В-клеток - равно как и Т-клеток), причем каждый В-лимфоцит направлен против строго определенного антигена. Разумеется, миллиарда генов в геноме человека быть не может, и гигантское разнообразие, обеспечивается минимумом генетического материала (назовем только некоторые из этих механизмов: соматическая рекомбинация, соматические мутации, ошибки сплайсинга). В-клетки после активации превращаются в плазматические клетки (или плазмоциты ), которые живут недолго, но успевают произвести великое множество антител.

Антитела (или иммуноглобулины ) устроены однотипно, хотя среди них выделяют 5 классов. Главная особенность антител-умение связывать строго определенный антиген: так, при кори в организме вырабатывается "противокоревой" иммуноглобулин, против гриппа- "противогриппозный" и т.п. Молекула иммуноглобулина имеет в своем составе две тяжелые и две легкие полипептидные цепочки, поэтому у нее два совершенно одинаковых центра связывания антигенов (говорят, что мономер иммуноглобулинов двухвалентен). В молекулах антител есть и участки, отвечающие за привлечение эффекторных (т.е. поражающих ) систем иммунитета; поэтому главная функция антител- не разрушение антигенов, а весьма существенная помощь в их обезвреживании, без антител иммунный ответ развивается очень медленно.

Различают 3 главных вида Т-лимфоцитов : хелперы ("помощники"), супрессоры ("подавители") и киллеры ("убийцы").

Хелперы способны узнавать антиген и двумя способами активировать соответствующий В-лимфоцит (непосредственно при контакте или дистантно с помощью специальных веществ- лимфокинов). Наиболее известным лимфокином является интерферон , который используется в медицинских целях при лечении вирусных болезней (например, гриппа), но эффективен только в самые первые дни развития заболевания. Супрессоры способны выключать иммунный ответ, что очень важно: если иммунная система не будет подавлена после обезвреживания антигена, составные части иммунитета будет поражать собственные здоровые клетки организма, что приведет к развитию аутоиммунных болезней.

Киллеры являются главным звеном клеточного иммунитета, т.к. они по белкам МНС узнают антигены и эффективно их поражают. Киллеры работают против клеток, пораженных вирусными инфекциями, а также опухолевых, мутированных, стареющих клеток организма.

Сравнительно недавно был познан механизм их действия: они выделяют в плазмалемму клеток-мишеней специальные белки (порфирины), которые, полимеризуясь, образуют в этой плазмалемме поры, через которые либо накачивается в клетку вода, либо цитоплазма "вытекает" наружу- и клетка гибнет. Поражающим фактором при этом является только мономер порфиринов, полимерная форма поры не может включиться в плазмалемму соседних клеток, тем самым достигается эффект "точечного удара"- поражается только та клетка, которую нужно поразить. Еще раз удивимся удивительному свойству природы вырабатывать в процессе эволюции простые и изящные механизмы, позволяющие легко и остроумно решать самые сложные и запутанные проблемы, стоящие перед организмом в его беспрерывной борьбе с условиями окружающей среды!

И, наконец, охарактеризуем макрофаги. Эти клетки происходят из моноцитов, относящихся к агранулярным лейкоцитам. Главная функция макрофагов- способность к фагоцитозу различных антигенов.

Оседлые макрофаги можно найти практически по всех органах и тканях организма человека (например, клетки Лангерганса в коже, клетки Куппера в печени, альвеолярные макрофаги в легких, перитониальные макрофаги в полости тела, синовиальные макрофаги в суставах, остеокласты в костях, хондрокласты в хрящах, микроглия в головном мозге и т.д.). Даже краткий перечень макрофагов показывает, что они разбросаны по всему организму, что обеспечивает адекватный ответ иммунной системы на любой антиген, попавший в любом месте организма.

Теперь соединим три главных элемента иммунитета в общую схему взаимодействия, например, при бактериальной инфекции:

Когда антиген, преодолев первые защитные барьеры организма (кожу, различные слизистые оболочки, HCl желудка и т.п.), все-таки попадает в какой-то орган, он фагоцитируется ближайшим макрофагом, который презентирует его (или его детерминанту) на своей плазмалемме рядом с белками МНС.

Эти два вещества (антиген + белок МНС) узнаются двойным рецептором хелпера, причем только тем из всего их многообразия, который направлен против данного антигена. Два указанных вещества только вместе воздействуют на хелпер, это обеспечивает включение иммунных реакций в нужный момент.

Затем хелпер активирует специфический В-лимфоцит, направленный против данного антигена.

В-лимфоцит начинает усиленно размножаться и образует клон клеток, часть которых преобразуется в клетки памяти (они обеспечивают приобретенный иммунитет), а большая часть образует плазмоциты, которые производят гигантское количество антител.

Эти иммуноглобулины соединяются с антигенами, образующиеся комплексы поражаются макрофагами, микрофагами, киллерами и другими эф фекторными системами иммунитета. Полученнаяцепь событий представлена нами в виде схемы (рис.1).

Современная теория иммунитета носит название клонально-селективной : образуется клон В-клеток и наблюдается их селекция (т.е. отбор) в конечном счете по антигену (с помощью хелперов). Авторами этой теории были лауреаты Нобелевской премии Ф.Бернет, Н.Ерне, П.Б.Медавар и другие ученые.

Некоторые вопросы практического применения достижений иммунологии

Аутоиммунитет - под этим общим названием объединяется много болезней, причиной которых в конечном счете является нарушение работы супрессоров, в результате чего иммунитет начинает уничтожать собственные здоровые клетки организма. Список этих болезней постоянно расширяется, в настоящее время многие заболевания переводятся в разряд аутоиммунных, т.е. оказалось, что очень много патологий в организме человека, фенотипически проявляющихся по-разному, начальной причиной имеют нарушения иммунитета. К таким болезням можно отнести ювенильный диабет, красную системную волчанку, артриты, многие формы бесплодия и т.д. Например, при артрите сначала поражается хрящевая ткань суставов, а уж затем начинается отложение в них солей (в силу нарушения их питания). Здесь же уместно указать и такое явление, как иммунологическая толерантность : любой новый антиген (а это прежде всего белок) после рождения воспринимается иммунной системой как чужой, и, следовательно, он подлежит уничтожению. У человека в постнатальном периоде онтогенеза окончательно формируются две важнейшие системы организма (головной мозг и половые органы), поэтому они для иммунитета считаются чужими. Эти органы надежно защищены от воздействия иммунной системы с помощью гемоэнцефалического барьера в головном мозге, оболочек половых желез и уже созревших гамет. При нарушении этих барьеров возникают соответствующие болезни.

Иммунодефицитные состояния - болезни, вызываемые нарушением любого элемента иммунной системы организма. Их сейчас насчитывается довольно большое количество, многие определяются наследственными изменениями, но самое известное заболевания этого ряда- конечно же, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита ). Кратко остановимся на характеристике этой болезни. Вирус СПИДа (или ВИЧ- вирус иммунодецифита человека , в отличие от вируса СПИДа обезьян) избирательно выключает хелперы, в результате иммунный ответ не развивается, и человек становится совершенно беззащитным перед любой инфекцией или патологией (часто он умирает от. условно патогенных бактерий). Чаще всего развиваются всевозможные формы пневмоний, саркома Капоши, активируется вирус Эпштейна-Барр и т.д. Вирус, попадая в Т-хелперы, много лет этот вирус может находиться в неактивном состоянии, но человек инфицирован. Когда же ВИЧ активируется, развиваются болезни иммунодефицита; причем большинство больных умирает в течение 1-2 лет. Сейчас нет ни вакцин, ни сывороток против СПИДа, наиболее известное лекарство (азидотимидин- АЗТ) лишь приостанавливает развитие болезни. Поэтому в настоящее время эпидемия СПИДа приняла пандемический характер, выйдя по уровню смертности на третье место в мире после атеросклероза и рака. Достоверно известны три пути передачи ВИЧа: половым путем (гомо- и гетеросексуальным), через общий шприц и от матери к ребенку при рождении. Отсюда общий вывод: чтобы не заразиться страшной болезней, от которой нет эффективного лечения, необходимо вести нормальный, здоровый образ жизни, соблюдая элементарные правила общей и половой гигиены.

Аллергии - тоже весьма распространенные в последнее время болезни. В этом случае иммунная система в силу разных причин (в том числе и наследственного характера) начинает работать "слишком хорошо" против какого-антигена, которым могут быть пыльца растений, пыль, шерсть животных, перья птиц, духи, пищевые продукты, запах пота и т.п. Если антиген попадает под кожу такого больного, развивается местная иммунная реакция (покраснение кожи и т.д.). На этом основаны принципы диагностики аллергических состояний (например, известная реакция Манту на туберкулез). Если же антиген попадает в организм, развивается усиленная общая иммунная реакция (прежде всего, резкое увеличение всех слизистых оболочек), которая может привести к анафилактическому шоку , он может закончиться смертью, если вовремя не ввести в организм противогистаминные препараты типа димедрола, тавегила и т.п.

Трансплантация органов довольно распространена в последние годы во всем мире. Неудача первых опытов по пересадке тканей и органов связана с тем, что не учитывалась совместимость тканей донора и реципиента по белкам МНС. Сейчас эти молекулы обязательно исследуются у подобных больных, успешность операций по трансплантации колеблется от 60 до 95 % по разным органам. Разумеется, во время такого лечения иммунитет подавляется, наиболее известные способы в настоящее время- введение циклоспорина А и стероидных гормонов. Один из частных случаев трансплантации- переливание крови, когда учитываются различные группы крови, чтобы избежать агглютинации. Реакция агглютинации- типичная иммунная реакция: антитела [агглютинины Аlpha и Beta ] соединяются с поверхностными антигенами эритроцитов (агглютиногены А и В), образуя конгломераты эритроцитов, что приводит к смерти организма. Причем А соединяется с Beta , а В- с Alpha . Отсюда легко понять совместимость групп крови по системе АВО.

Резус-конфликт связан с наличием (Rh+) или отсутствием (Rh-) определенного белка в плазме крови. Rh+ - доминантный аутосомный признак, рецессивные гомозиготы в популяциях человека встречаются примерно в 15 % случаев. Если у Rh- матери формируется Rh+ плод, иммунная система матери реагирует на новый белок; если же второй плод тоже закладывается Rh+, развивается типичный вторичный ответ: либо плод элиминируется, либо образуются различные уродства, либо наблюдается поражение печени, крови и т.д. родившегося ребенка. Поэтому Rh- беременные женщины, у которых первый ребенок был Rh+, начиная со второй беременности (считая и те, которые окончились выкидышем или абортом), находятся под особым контролем в женских консультациях.

Оплодотворение в настоящее время тоже рассматривается как иммунная реакция: взаимодействие яйцеклетки со сперматозоидом весьма напоминает взаимодействие антитела с антигеном. Если поверхностные антигены гамет очень различны (когда самец и самка принадлежат к разным видам), оплодотворения чаще всего не наблюдается; если указанные антигены очень похожи (когда скрещивающиеся животные являются близкими родственниками), тоже чаще всего не удается зачать эмбрион; если же эти антигены различаются, но не слишком сильно, возникает зигота (когда родители принадлежат к одному виду животных, но не являются близкими родственниками). Если образовался эмбрион, иммунная система матери подавляется Т-супрессорами и специально синтезируемыми веществами, чтобы новый антиген (эмбрион) не был подвергнут сильной иммунной атаке. Поэтому организм беременных женщин (в силу этой и многих других причин) является крайне ослабленным, требует максимум внимания, заботы и осторожности. Более того, показано, что и плод через плаценту передает своей матери специальные белки, подавляющие ее иммунитет. Попутно укажем, что сейчас создана вакцина против беременности (на некоторые белки хориона), при беременности развивается вторичный ответ на хорион образовавшегося эмбриона, который в конечном счете погибает. Вакцина действует около двух лет, и если женщина хочет иметь ребенка, она не прививается; если не хочет- делает прививку.

План лекции

Иммунология и виды иммунитета.

Врожденный и приобретенный иммунитет.

Антигены.

Антитела.

Литература.

Ветеринарна мікробіологія та імунологія: Підручник [Текст] / А.В.Демченко, В.А.Бортнічук, В.Г.Скибицький, В.М.Апатенко.-К.:Урожай, 1996.-386с.

Загальна ветеринарна мікробіологія: Навч. посібник для викладачів і студентів / В.М. Апатенко, Б.Т.Стегній, В.О. Головко, С.А.Ничик. – Х.: РВВ ХДЗВА, 2009.-294с.

Ветеринарна мікробіологія /В.А. Бортнічук, В.Г. Скибицький, Ф.Ж. Ібатуліна // Практикум: УСГА, 1993 – 206с.

Апатенко В.М. Ветеринарна імунологія та імунопатологія / Навчальний посібник.- К.: «Урожай», 1994.-128с.

1. Иммунология и виды иммунитета.

Иммунология – наука об иммунитете, которая изучает основные механизмы защиты организма, а также разрабатывает иммунологические методы диагностики, лечения и профилактики болезней человека и животных.

Начало новой науки было положено английским врачом Дженером (1749-1823), который заметил, что во время эпидемии оспы чаще других не болеют доярки. Известно, что коровы болеют оспой с поражением кожи, особенно вымени и сосков. У доярок заразившихся от коров больных оспой, возникают пустулы на руках. Переболевшие доярки не заболевали натуральной оспой. В подтверждение своих наблюдений в 1796 г он привил 8-летнему мальчику сначала коровью оспу, а спустя 1,5 мес. оспу человека и мальчик не заболел. В честь первооткрывателя предохранительных прививок Дженера названы ослабленные культуры возбудителей болезней вакцинами от лат. слова vacca – корова. Основоположникм иммунологии признан Пастер.

В результате новых открытий и достижений иммунология выросла в самостоятельную научную дисциплину, которая охватывает множество проблем и имеет ряд новых направлений общей иммунологии в частности: молекулярная иммунология, иммунопатология, иммуногенетика, иммунохимия, клиническая иммунология, иммунологическая репродукция и эмбриогенез, иммунопатология, иммуноонкология, трансплантационная иммунология.

На смену старой классификации иммунологии за последние годы сформировалась новая современная иммунология.

Современная иммунология называется новой не только потому, что за последние десятилетия расширились рамки старой классической иммунологии, которая была определена Пастером и Мечниковым как наука о невосприимчивости организма к инфекционным болезням. В настоящее время определение иммунитета как части учения об инфекции является не полным.

Современная иммунология сформировалась как наука о сохранении антигенного постоянства организма. Иммунитет это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродной генетической информации. В понятие живых тел и веществ, генетически отличающихся от собственных, могут быть включены вирусы, бактерии, простейшие, ткани и органы измененные, в том числе и раковые. Приведенная формулировка иммунитета находится в соответствии с аксиомой Бернета, постулирующей то, что центральным биологическим механизмом иммунитета служит распознавание своего и чужого, своё воспринимать, чужое – отвергать.

В настоящее время известно, что иммунологическую функцию выполняет специализированная система тканей и органов. Это также специализированная как например пищеварительная, сердечно-сосудистая. Иммунная система – совокупность всех лимфоидных органов и клеток. Она имеет центральные и периферические органы. К центральным органам иммунной системы у млекопитающих относится тимус, костный мозг, у птиц – бурса Фабрициуса. К периферическим – селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки, кровь.

Современная иммунология рассматривает следующие 5 форм иммунологических реакций, из которых складывается иммунологический ответ:

1. Выработка антител.

2. Гиперчувствительность немедленного типа.

3. Гиперчувствительность замедленного типа.

4. Иммунологическая память.

5. Иммунологическая толерантность.

Помимо защиты от микроорганизмов – возбудителей инфекционных заболеваний, иммунная система организма участвует в противораковой защите, обеспечивает дифференцировку клеток кроветворной системы, нормальное внутриутробное развитие плода, элиминацию и утилизацию отмерших тканевых структур, а также отторжение пересаженных органов, тканей, клеток. Нарушения иммунной системы, связанные с заболеваниями обуславливают: а) резкое повышение чувствительности к острым и хроническим инфекциям, неэффективность вакцинации, повышенную вероятность возникновения опухолей, аллергию, аутоиммунные заболевания.

Современные представления об иммунитете. Виды иммунитета. Неспецифические факторы защиты организма. Понятие об антигенах, антителах. Лекция 2, ФФ

Иммунитет n Иммунитет – это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ – антигенов экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической (антигенной) индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Виды иммунитета (природа АГ) n n n n Антитоксический Противобактериальный Противовирусный Противогрибковый Противопротозойный Противогельминтный Противоопухолевый Трансплантационныйй

Врожденный иммунитет n Врожденный (видовой, генетический, конституциональный, естественный, неспецифический) иммунитет – это выработанная в процессе филогенеза, передающаяся по наследству, присущая всем особям данного вида устойчивость к инфекционным агентам (или антигенам).

Факторы врожденного иммунитета 1. 2. 3. 4. Покровный эпителий кожи и слизистых оболочек, обладающий колонизационной резистентностью. Барьер лимфатических узлов Кровь Внутренние органы

Факторы врожденного иммунитета n n n Барьерфиксирующая функция кожи и слизистых (нормальная микрофлора, лизоцим, колонизационная резистентность) Гуморальные факторы защиты (система комплемента, растворимые рецепторы к поверхностным структурам микроорганизмов (pattern-структуры), антимикробные пептиды, интерфероны) Клеточные факторы защиты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры-ЕК)

Барьеры кожи и слизистых n n n Кожа. Кератиноциты рогового слоя – это погибшие клетки, устойчивые к агрессивным химическим соединениям. На их поверхности отсутствуют рецепторы для адгезивных молекул микроорганизмов (исключение S. aureus, Pr. acnae, I. pestis) Продукты потовых и сальных желез: молочная кислота, ферменты, жирные кислоты, антибактериальные пептиды). Клетки Лангерганса и клетки Гринстейна (отросчатые эпидермоциты). Имеют миелоидное происхождение и относятся к дендритным клеткам. По функции эти клетки явдяются оппозитными. Клетки Лангерганса – АПК (индуцируют иммунный ответ). Клетки Гринстейна продуцируют цитокины, подавляющие иммунные реакции в коже. Резидентная микрофлора кожи

Барьеры кожи и слизистых n n n Слизистые М-клетки – система облегченного транспорта Аг к ИКК, транслокация бактерий и вирусов через эпителиальный барьер. Ассоциация эпителиоцитов с лимфоидной тканью (слизистая респираторного тракта, ЖКТ и моче-половой системы). Резидентная микрофлора – колонизационная резистентность.

Колонизационная резистентность покровного эпителия n n n Нормальная микрофлора Муцин – экранирует сайты адгезии и делает недоступными для бактерий. Фагоцитирующие клетки и продукты их дегрануляции – продукты лизосом (лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, дефензины, токсичные метаболиты кислорода, азота) Химические и механические факторы –секреты слизистых. Целенаправленные движения – перистальтикакишечника, реснички мерцательного эпителия. Секреторные Ig. A

Гуморальные факторы 1. 2. 3. 4. Система комплемента Растворимые рецепторы для патогенов Антимикробные пептиды Семейство интерферонов

Система комплемента n n Система комплемента многокомпонентная полиферментная самосорбирующаяся система сывороточных белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. Комплемент является компонентом многих иммунологических реакций, направленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов.

Система комплемента n n Входят 20 -27 белков, 9 компонентов: C 1 -C 1 q, C 1 r, C 1 s; C 2; C 3 -C 3 a, C 3 b; C 4; C 5 – C 5 a, C 5 b; C 6; C 7; C 8; C 9 Ключевым событием является его активация

Биологические эффекты активации комплемента n n n Образование мембрано-атакующего комплекса (С 5, 6, 7, 8, 9) и лизис клеток. С 3 а-, С 4 а-и С 5 а – компоненты являются анафилотоксинами, индуцируют дегрануляцию тучных клеток и базофилов (медиторы воспаления). С 5 а- хемоаттрактант для фагоцитов. С 3 в- и С 4 в – опсонины, повышают адгезию иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов и эритроцитов, усиливают фагоцитоз.

Пути активации системы комплемента 1. 2. 3. Классический – активатор комплекс Аг+Ат Лектиновый – маннан связывающий протеин (лектин) Альтернативный – активатор ЛПС и пептидогликан клеточной стенки ГОБ, вирусы связываются с белками B, D – протеины, Р – пропердин. Активация комплемента протекает в присутствии ионов Са и Mg.

n Комплемент n n Активация комплемента приводит к появлению С 3 - конвертазы, которая превращает С 3 в СЗb, и эта конверсия - центральное событие всего каскада. В свою очередь, СЗb активирует цепочку концевых компонентов комплемента (С 5 -С 9), образующих литический комплекс. При активации по классическому пути сначала антиген связывается со специфическими антителами и только затем происходит фиксация СЗ. В альтернативной активации антитела не участвуют. Она начинается ковалентным связыванием СЗb с гидроксильными группами на цитоплазматической мембране микробной клетки. Активация по альтернативному пути служит механизмом неспецифического врожденного иммунитета, тогда как классический путь представляет собой связующее звено между врожденным и приобретенным иммунитетом.

Комплемент n n n Анафилатоксин С 5 а вызывает 1) активацию нейтрофилов, 2) повышенную экспрессию ими молекул межклеточной адгезии, 3) эмиграцию нейтрофилов и хемотаксис, 4) активацию моноцитов и 5) дегрануляцию тучных клеток, в результате которой происходит сокращение гладкой мускулатуры и повышение проницаемости сосудов.

Комплемент n n n Компонент С 3, связанный с бактериальной клеткой в виде СЗb или i. СЗb, 1) взаимодействует с СR 1 эритроцитов, на которых бактерии транспортируются кровотоком, 2) служит причалом для лизирующего мембрану комплекса на поверхности бактериальных клеток, 3) сшивает рецепторы комплемента на фагоцитах, 4) активирует фагоциты, стимулируя фагоцитоз, вспышку клеточного дыхания и бактерицидную активность.

Комплемент n n Активация комплемента может вызвать патологические реакции в результате 1) системного образования анафилатоксинов (при септицемии, вызванной грамотрицательными бактериями), 2) внедрения лизирующего мембрану комплекса в мембраны собственных клеток организма (при этом происходит активация клеток и высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, входящей в состав мембран) и З) фиксации СЗ (привлекающего и активирующего тканевые и циркулирующие лейкоциты) на иммунных комплексах, локализованных в тканях.

Растворимые рецепторы для патогенов n n n Белки крови связывающиеся с различными липидными и углеводными структурами микробной клетки (рatternструктурами). Обладают свойствами опсонинов и активируют комплемент. Белки острой фазы: С-реактивный белок – связывается с С-полисахаридом бактерий и усиливает фагоцитоз и активацию С 1 g фракции комплемента (классический путь). синтез в печени и нарастает в ответ на ИЛ-6. Сывороточный амилоид Р близок к действию СРБ. Маннозосвязывающий лектин активирует С по лектиновому пути, опсонин, синтезируется в печени. Белки сурфактанта легких – коллектин. Обладает опсонином в отношении гриба Pneumocystis carinii Белки острой фазы, связывающие железо – трансферрин, гаптоглобин, гемопексин. Препятствуют размножению бактерий, нуждающихся в этих элементах.

Белки сыворотки крови n n n Пропердин – гамма-глобулин нормальной сыворотки. Активация комплемента по альтернативному пути Фибронектин – белок плазмы и тканевых жидкостей, синтезируется макрофагами. Обеспечивает опсонизацию, экранирует дефекты эндотелия, препятствует тромбообразованию. Бета- лизины – белки сыворотки крови, синтезируются тромбоцитами. Повреждение ЦПМ бактериальной клетки

Антимикробные пептиды 1. 2. Лизоцим – фермент муромидаза вызывает гидролиз муреина (пептидокликана) клеточной стенки бактерий и их лизис. Дефензины и кателицидины –пептиды, обладающие антимикробной активностью. Образуются эукариотическими клетками, содержат 13 -18 аминокислот. Известно около 500 разновидностей. синтезируются макрофагами и нейтрофилами(α-дефензины) а также эпителиальными клетками кишечника, легких, мочевого пузыря.

Антимикробные пептиды n n Лизоцим – протеолитический фермент мурамидаза, синтезируется макрофагами и нейтрофилами Механизм действия: разрушение гликопротеидов клеточной стенки бактерии Лизис бактерий Активация фагоцитоза

Семейство интерферонов n n Интерферон –открыт в 1957 г Айзексом и Линдеманом при изучении интерференции вирусов (лат. inter-между, ferens-несущий). Интерференция – явление когда ткань инфицированная одним вирусом становится устойчивой к заражению другим вирусом, устойчивость вызывается белком продуцируемым этими клетками. Интерферон –гликопротеид. Выделяют интерфероны I и II типов.

Интерферон n n α –интерферон лейкоциты β - интерферон фибробласты γ - интерферон – Тлимфоциты, макрофаги, ЕК. Механизм действия: связывается с рецепторами клетки и блокирует синтез белка в клетке (препятствует размножению вирусов)

Интерфероны n n n I тип включает ИНФ α и β. α–интерферон - лейкоциты β- интерферон - фибробласты ζέ – интерферон – трофобласты λ-интерферон, κ-интерферон. Механизм действия ИНФ α и β: активация в клетке генов, блокирующих репродукцию вирусов (индукция синтеза протеинкиназы R, нарушение трансляции м. РНК и запуск апоптоза зараженной клетки через Bcl-2 и каспазазависимые реакции. Другой механизм –активация латентной РНКэндонуклеазы, вызывающей деструкцию вирусной НК.

Этапы фагоцитоза 1. 2. 3. 4. 5. Активация и хемотаксис Адгезия (прикрепление) частиц к поверхности фагоцита Поглощение частиц, их погружение в цитоплазму и формирование фагосомы Образование фаголизосомы Внутриклеточный киллинг и переваривание – активация лизосомальных гранул (кислороднезависимая бактерицидность), усиление потребления кислорода и глюкозы – окислительный взрыв с образованием токсических метаболитов кислорода и азота (перекись водорода, супероксиданион кислорода, гипохлорная кислота, пироксинитрит) – кислородзависимая система бактерицидности.