Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда. Лизосомные болезни накопления Лизосомные болезни накопления с температурой

7149 0

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — класс наследственных болезней обмена веществ, включающий около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы обусловлены генетическими изменениями лизосомальных ферментов, от которых зависят процессы внутриклеточного расщепления гликозаминогликанов, гликолипидов и гликопротеинов . В результате внутри лизосом накапливаются нерасщепленные макромолекулы.

Будучи многоядерными арильными лигандами , они быстро вызывают развитие полимикроэлементоза . Являясь субстратом N-ацетилтрансферазы (N-AT ), они подавляют её активность и ингибируют остальные металлсодержащие ферменты, в том числе ферменты антиокислительной системы (АОС), изымая из них центральные атомы переходных металлов. Клетки, лишенные энергии в виде АТФ и нормального синтеза соединительнотканных белков, погибают. Морфологически лизосомные болезни проявляются возникновением в разных тканях «пенистых» клеток. Скорость развития процесса зависит от степени нарушения функции ферментов.

Лейкодистрофии (ЛД) (греч. leukos белый + дистрофия ) — группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дистрофией белого вещества головного и спинного мозга. В основе патогенеза лежит генетически детерминированный дефект обмена липидов и миелина в лизосомах. Демиелинизация происходит в виде активной пролиферации микроглии с фагоцитозом продуктов распада миелина. Метахроматическая ЛД (основная) названа вследствие свойственной этим продуктам метахроматической окраски. Помимо нарушения психических функций, наблюдаются спастический тетрапарез, экстрапирамидные и мозжечковые симптомы, часто — атрофия зрительных нервов, судорожные припадки, причем течение болезни прогрессирующее.

Диагностика основана на определении степени снижения активности арилсульфатазы А в лейкоцитах. Возможна пренатальная диагностика в ранние сроки беременности по активности фермента в клетках амниотической жидкости. Лечение симптоматическое. Применяют противосудорожные, дегидратационные средства, витамины и др., но прогноз заболевания неблагоприятный.

Адренолейкодистрофия характеризуется сочетанием симптомов аддисоновой болезни (поражение надпочечников и прекращение синтеза глюко- и минералокортикоидных гормонов) и лейкодистрофии. Начинается в возрасте 4-8 лет с появления бронзовой окраски кожи, затем присоединяются деменция, спастический тетрапарез, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения, гиперкалиемия. Течение прогрессирующее. Смерть наступает через 6-8 лет. При адекватном лечении и восстановлении электролитного баланса продолжительность жизни увеличивается более чем на 20 лет.

Гиперлипопротеинемии

Важность обмена липидов мембран выявляется при нарушениях их транспорта и локализации на мембране, в результате чего в здоровой клетке на разных сторонах мембраны образуется четкая асимметрия липидов. В плазматической мембране и в комплексе Гольджи АТФ-зависимая транслоказа (аминофосфолипидтранслоказа ) переносит в цитозольный слой мембраны большую часть глицеролфосфолипидов , но не переносит сфинголипиды . В итоге дифференцированного перемещения липидов фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозит оказываются на внутренней стороне мембраны, а церамиды и сфингозин — на внешней .

При нарушении одного или обоих механизмов транспорта мембранных липидов (везикулярного , то есть отпочковывания от мембраны ЭР пузырьков, или мономернообменного , то есть процесса непосредственного переноса липидов с поверхности ЭР к митохондриям и пероксисомам с помощью белков обмена липидов ) развиваются около 20 заболеваний, объединяемых под термином гиперлипопротеинемии . Например, общая β-болезнь, наследственная гиперхиломикронемия, болезнь Вольмана (накопление эфиров холестерина), семейная гипертриацилглицеринемия, гиперлипопротеинемия, акантоцитоз (отсутствие хиломикронов, липидов низкой и очень низкой плотности — ЛНП, ЛОНП), семейные гиперальфалипопротеинемия и гиnepano-β-липопротеинемия, дефицит гормонально-высвобождаемой липазы печени, семейная гипо-β-липопротеинемия, болезнь Танжье , или болезнь рыбьего глаза (семейная недостаточность α-липопротеина).

Подобные нарушения обмена липопротеинов могут не только вызывать развитие заболеваний, но оказываться, напротив, полезными для здоровья. Например, очень редкое состояние — семейная гипер-α-липопротеинемия — сопровождается повышением уровня липидов высокой плотности (ЛВП) в крови, что оказывает благотворное влияние на состояние здоровья и продолжительность жизни.

По-видимому, обмен липидов можно фармакологически скорректировать не только для лечения вышеназванных болезней, но и для укрепления здоровья. Для этого нужно лишь на основе бионеорганических механизмов распределения липидов на мембранах клеток найти эффективные методы воздействия на это распределение.

Медицинская бионеорганика. Г.К. Барашков

Это касается прежде всего болезни Гоше, Ниманна - Пика, Вольмана, ряда мукополисахаридозов, олигосахаридозов, метахроматической лейкодистрофии, болезней Фарбера, Фабри, ганглиозидоза I типа.

Болезнь Гоше. Имеет место гепатомегалия. Гистологически определяются клетки Гоше, которые представляют собой увеличенные клетки Купфера с эксцентрично расположенным ядром и характерной цитоплазмой, имеющей вид «скомканной папиросной бумаги». В области расположения групп клеток Гоше в печеночной дольке и в портальных трактах может отмечаться фиброз. Может развиться цирроз печени.

Болезнь Ниманна - Пика. При вовлечении в патологический процесс печени она становится увеличенной, бледной. Микроскопически: структура долек не нарушена, фиброз не характерен. Клетки Купфера увеличены, имеют пенистую вакуолизированную цитоплазму. Подобные изменения наблюдаются в гепатоцитах. В клетках происходит накопление цероида, холестерина и фосфолипидов. При электронной микроскопии выявляются характерные миелиновые фигуры, состоящие из концентрических или параллельных осмиофильных пластинок. При клиническом варианте болезни с нормальной активностью сфингомиелиназы в печени и лейкоцитах может наблюдаться морфологическая картина, подобная неонатальному гепатиту.

Болезнь Вольмана. Печень увеличена, окрашена в желтый цвет. Гистологически имеет место стеатоз с наличием большого количества пенистых клеток, представляющих собой гепатоциты, клетки Купфера, содержащие большое количество холестерина и липидов. Холестерин лучше всего выявляется при рассмотрении срезов замороженной ткани печени в поляризованном свете.

Мукополисахаридозы. Поражение печени обусловлено накоплением в клетках и межклеточном веществе кислых гликозаминогликанов и одновременно ганглиозидов. Имеет место гепатомегалия. Гистологически проявляется вакуолизацией гепатоцитов и клеток Купфера и, в меньшей степени, эпителия желчных протоков. Со временем может развиться фиброз печени.

Муколипидозы. Печень увеличена, окрашена в желтый цвет. Гистологически имеет место стеатоз с наличием большого количества пенистых клеток, представляющих собой гепатоциты, клетки Купфера, содержащие большое количество холестерина и липидов. Холестерин лучше всего выявляется при рассмотрении срезов замороженной ткани печени в поляризованном свете.

Олигосахаридозы. Печень вовлекается в процесс при всех формах болезни. Имеет место гепатомегалия с вакуолизацией цитоплазмы клеток Купфера и гепатоцитов. Вакуоли имеют различные размеры, могут сливаться в довольно крупные. Вакуолизация может наблюдаться также в эндотелиальных клетках и эпителии желчных протоков.

Метахроматическая лейкодистрофия. В печени в макрофагах портальных трактов определяются метахроматические гранулы, а также они могут обнаруживаться в фибробластах и клетках Купфера. В желчном пузыре могут определяться папиллярные выросты слизистой оболочки с наличием пенистых клеток в субэпителиальной зоне.

Болезнь Фарбера. Имеет место гепатомегалия. Накопление церамида и ганглиозидов происходит в гепатоцитах с вакуолизацией цитоплазмы, в результате чего они приобретают пенистый вид. Кроме того, развивается реактивный гранулематозный процесс с исходом в фиброз. Липогранулемы рассеяны по ткани печени, состоят из лимфоцитов, макрофагов, многоядерных гигантских клеток.

Болезнь Фабри. Как и в других органах, в печени накопление глоботриаосилцерамида происходит преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов.

Ганглиозидозы. При формах болезни с вовлечением печени имеет место гепатомегалия. При световой микроскопии отмечается вакуолизация цитоплазмы гепатоцитов и клеток Купфера, что придает им пенистый вид. При электронной микроскопии определяются увеличенные прозрачные лизосомы, в которых содержится сетчатый гранулированный материал.

Лизосомальные болезни накопления

Лизосомальные ферменты разрушают макромолекулы либо самой клетки (например, когда перерабатываются структурные компоненты клетки), либо захваченные извне. Унаследованные дефекты или недостатки лизосомальных ферментов (или других лизосомальных компонентов) могут привести к накоплению недеградированных метаболитов. По наличию многочисленных конкретных недостатков болезни накопления обычно группируют биохимически в зависимости от накапливаемого метаболита.

Подгруппы включают:

• мукополисахаридоз,
• сфинголипидоз (липидозы),
• муколипидоз.

Наиболее важными являются мукополисахаридоз и сфинголипидоз. Тип 2 гликогеноза является расстройством лизосомального накопления, но большинство гликогенозов - нет.

Поскольку ретикулоэндотелиальные клетки (например, в селезенке) богаты лизосомами, ретикулоэндотелиальная ткань повреждается при ряде болезней лизосомального накопления, но, как правило, ткани, наиболее богатые субстратом, страдают сильнее всего.Таким образом, мозг, который богат ганглиозидами, особенно страдает от ганглиозидоза, тогда как мукополисахаридоз влияет на многие ткани, потому что мукополисахариды присутствуют во всем теле.

Мукополисахаридоз (MPS) . Мукополисахаридоз - передаваемый по наследству недостаток ферментов, участвующих в разрушении гликозаминогликана. Гликозаминогликаны (ранее называвшиеся мукополисахаридами) являются обычными полисахаридами поверхности клеток и внеклеточного матрикса и структур. Дефициты ферментов, препятствующие разрушению гликозаминогликана, вызывают накопление фрагментов гликозаминогликана в лизосомах и вызывают обширные изменения костей, мягких тканей и ЦНС. Наследование, как правило, аутосомно-рецессивное (кроме мукополисахаридоза типа II).

Возраст возникновения, клинические проявления и тяжесть варьируются в зависимости от типа.
Общие проявления включают грубые черты лица, задержку нервного развития и регресс, контрактуры суставов, органомегалию, жесткие волосы, прогрессирующую дыхательную недостаточность, сердечные пороки, скелетные изменения и подвывих шейных позвонков.

Диагноз предполагают на основании истории болезни, данных осмотра, костных аномалий (например, множественных дизостозов), обнаруженных при исследовании скелета, и повышенного общего и фракционированного гликозаминогликанов. Диагноз подтверждают анализом ферментов в культуре фибробластов (пренатально) или периферических лейкоцитов (после рождения). Дополнительное тестирование проводят для контроля орган-специфических изменений (например, эхокардиография для пороков клапанов, аудиометрия для выявления изменений слуха).

Лечение мукополисахаридоза типа I (болезнь Херлера) состоит в восполнении фермента α-L-идуронидазы, которая эффективно останавливает прогрессирование и восстанавливает все не-ЦНС-осложнения заболевания. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) также оказалась эффективной в начале исследований, но неэффективна при заболевании ЦНС.

Сфинголипидоз . Сфинголипиды - нормальные липидные компоненты клеточных мембран, они накапливаются в лизосомах и вызывают обширные изменения нейронов, костей и другие изменения, когда дефект фермента предотвращает их разрушение. Хотя заболеваемость низкая, частота носительства некоторых форм высока. Болезнь Гоше является наиболее распространенным финголипидозом.

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше является сфинголипидозом, развивающимся в результате дефицита глюкоцереброзидазы, который приводит к накоплению глюкоцереброзида и родственных соединений. Симптомы и признаки варьируются в зависимости оттипа.

Тип I (ненейропатический) является наиболее распространенным (90% всех больных). Остаточная активность фермента максимальна. Евреи-ашкенази подвергаются наибольшему риску; 1/12 являются носителями. Возраст возникновени заболевания колеблется от 2 лет до конца взрослой жизни. Симптомы и признаки включают спленогепатомегалию, костные заболевания, задержку роста, задержку полового созревания, кровоподтеки и пингвекулу. Носовые кровотечения и синяки в результате тромбоцитопении являются общими проявлениями. Рентгенография показывает бросающиеся в глаза концы длинных костей (колбообразная деформация Эрленмейера) и кортикальное истончение.

Тип II (острый нейропатический). Начало заболевания приходится на период младенчества.

Тип III (подострый нейропатический) по уровню заболеваемости, активности ферментов и клинической тяжести располагается между типами I и II. Заболевание возникает в любое время в детском возрасте. Клинические проявления зависят от подтипа и включают прогрессирующее слабоумие и атаксию (Ilia).

Диагностика

• Определение активности ферментов.

Диагноз ставят на основании анализа ферментов лейкоцитов. Носителей выявляют и типы различают при помощи анализа мутаций. Хотя биопсия не является необходимой, клетки Гоше - заполненные липидами макрофаги в печени, селезенке или костном мозге, имеющие вид мятой тонкой бумаги - являются диагностическими.

Лечение

• При типах I и III: восполнение фермента плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазой.
• Иногда миглустат, спленэктомия или трансплантация стволовых клеток.

Пациенты, получавшие замещение фермента, требуют регулярного мониторинга уровня гемоглобина и тромбоцитов, регулярной оценки состояния селезенки и объема печени, КТ или МРТ, а также регулярной оценки состояния заболевания костей при исследовании скелета, двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии или МРТ.

Спленэктомия может быть полезна пациентам с анемией,лейкопенией,тромбоцитопенией или когда размер селезенки вызывает дискомфорт.

Болезнь Ниманна-Пика

Болезнь Ниманна - Пика - сфинголипидоз, вызванный недостаточной активностью сфингомиелиназы, что приводит к накоплению сфингомиелина (церамид фосфорилхолин) ретикулоэндотелиальных клетках.

Пациенты с типом А имеют <5% нормальной активности сфингомиелиназы. Заболевание характеризуется гепатоспленомегалией, задержкой развития и быстро прогрессирующей нейродегенерацией.

У пациентов с типом В активность сфингомиелиназы составляет 5-10% от нормальной. Тип В имеет более варьирующиеся клинические проявления, чем тип А. Могут развиться гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Панцитопения довольно распространена. Большинство пациентов с типом В практически не имеют неврологических поражениий и доживают до взрослого возраста, они могут быть клинически неотличимы от лиц с болезнью Гоше типа I. В тяжелых случаях типа В прогрессирующие легочные инфильтраты вызывают основные осложнения.

Диагностика

• Пренатальный скрининг.
• Исследование сфингомиелиназы лейкоцитов.

Оба типа обычно подозревают по истории болезни и результатам исследований, в первую очередь гепатоспленомегалии. Диагноз может быть подтвержден анализом сфингомиелиназы лейкоцитов, и это может быть сделано пренатально с помощью амниоцентеза или биопсии хориона.

Лечение

Трансплантацию костного мозга или стволовых клеток исследуют в качестве возможного варианта лечения.

Болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа

Болезнь Тея - Сакса и болезнь Сандхоффа - сфинголипидозы, вызванные дефицитом гексозаминидазы, обусловливающим тяжелые неврологические симптомы и раннюю смерть.

Ганглиозиды являются сложными сфинголипидами. Существуют 2 основные формы, GM1 и GM2, которые могут быть вовлечены в лизосомальные болезни накопления; выделяют два основных типа GM2 ганглиозидоза, каждый из которых может быть вызван множеством различных мутаций.

Болезнь Тея - Сакса. Наследование аутосомно-рецессивное, наиболее распространенные мутации выявляют у 1/27 нормальных взрослых Восточной Европы еврейского (ашкенази) происхождения, хотя другие мутации выявляют в некоторых популяциях франко-канадского населения и каюнов.

Основные этапы развития детей с болезнью Тея - Сакса начинают запаздывать в возрасте после 6 мес, при этом развивается прогрессирующее ухудшение познавательных и моторных функций, приводящее к развитию судорог, умственной отсталости, параличу и смерти в возрасте до 5 лет. Вишнево-красная маклезная сыпь является распространенным симптомом.

При отсутствии эффективного лечения управление сосредоточено на скрининге взрослых репродуктивного возраста в группах высокого риска для выявления носителей (путем тестирования ферментативной активности и наличия мутаций) в сочетании с генетическим консультированием.

Болезнь Краббе

Болезнь Краббе является сфинголипидозом, вызывающим умственную отсталость, паралич, прогрессирующий до смерти.

Болезнь Краббе (галактозилцерамид липидоз, глобоидная лейкодистрофия клеток) обусловлена аутосомно-рецессивным дефицитом галактоцереброзид β-галактозидазы.

Это заболевание поражает детей и характеризуется умственной отсталостью, параличом, псевдобульбарным параличом, прогрессирующим до смерти.

Поскольку трансплантация костного мозга эффективно задерживает возникновение симптомов, иногда проводят пренатальную диагностику или скрининг новорожденных (рутинные в Нью-Йорке).

Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия является сфинголипидозом, связанным с дефицитом арилсульфатазы, который вызывает прогрессирующий паралич и слабоумие, приводящие к смерти в возрасте 10 лет.

При метахроматической лейкодистрофии (сульфатид липидоз) дефицит арилсульфатазы вызывает накопление метахроматических липидов в белом веществе ЦНС, периферических нервах, почках; накопление в нервной системе вызывает центральную и периферическую демиелинизацию. Существуют многочисленные мутации; пациентов разделяют по возрасту, началу и скорости прогрессирования заболевания.

Инфантильная форма характеризуется прогрессивным параличом и слабоумием, обычно возникающими в возрасте до 4 лет и приводящими к смерти приблизительно через 5 лет после появления симптомов. Ювенильная форма начинается в возрасте с 4 до 16 лет с нарушения походки, интеллектуальных расстройств и признаков периферической нейропатии. В отличие от инфантильной формы, глубокие сухожильные рефлексы, как правило, оживленные. Существует также более мягкая взрослая форма.

Диагноз предполагают на основании клинических проявлений и выявления сниженной скорости нервной проводимости.

Эффективного лечения не существует.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри является сфинголипидозом, вызванным дефицитом α-галактозидазы.

Болезнь Фабри (ангиокератома Corporis diffusum) является Х-сцепленным дефицитом фермента лизосом α-галактозидазы, который необходим для нормального катаболизма тригексозилцерамида. Гликолипид (глоботриа-озилцерамид) накапливается во многих тканях (например, эндотелии сосудов, лимфатических сосудах, сердце, почках).

Диагностика у мужчин, основанная на возникновении типичных поражений кожи (ангиокератом) в нижней части туловища и характерных черт периферической нейропатии, помутнении роговицы и рецидивирующих лихорадочных эпизодах. Смерть является результатом почечной недостаточности или кардиальных и мозговых осложнений. Гетерозиготные женщины обычно бессимптомны, но могут иметь ослабленную форму заболевания.

Лечение - замещение фермента рекомбинантной α-галакгозидазой (галактозидазой бета) в сочетании с поддерживающими мерами при лихорадке и боли. Трансплантация почек является эффективной при лечении почечной недостаточности.

Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вулмана

Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вулмана являются сфинголипидозами, вызванными дефицитом лизосомальной кислой липазы, приводящим к гиперлипидемии и гепатомегалии.

Эти заболевания - редкие аутосомно-рецессивные расстройства, возникающие в результате накопления эфиров холестерина и триглицеридов, в основном в лизосомах гистиоцитов, что приводит к появлению пенистых клеток в печени, лимфатических узлах и других тканях.

Болезнь Вулмана - более тяжелая форма, манифестирующая в первые недели жизни плохим аппетитом, рвотой, вздутием живота, и вторична по отношению к гепатоспленомегалии; младенцы обычно умирают в течение 6 мес.

Болезнь накопления эфиров холестерина менее тяжелая и может проявиться в более старшем, даже зрелом возрасте, когда может быть выявлена гепатомегалия; может развиваться преждевременный атеросклероз, часто тяжелый.

Диагностика основывается на клинических признаках недостаточности кислой липазы в образцах биопсии печени или культивируемых фибробластах кожи,лимфоцитах или других тканях. Пренатальная диагностика основана на отсутствии активности кислой липазы в культивируемых ворсинках хориона.

Эффективного лечения нету, однако статины снижают уровень ЛПНП плазмы.

Обширный подкласс наследственных болезней обмена - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 50 различных заболеваний. Все они обусловлены мутациями генов, контролирующих процесс расщепления таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции.

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с лизосомными болезнями накопления (ЛБН). Терапия носила прежде всего симтоматический характер. С 90-х годов начата клиническая коррекция ЛБН с помощью практически безопасной и эффективной фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Принцип ФЗТ основан на активизации работы мутантного фермента путем введения в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей-мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ФЗТ в течение всей жизни. Первым этапом внедрения ФЗТ стала разработка метода лечения болезни Гоше. В настоящее время разработаны и применяются для лечения пациентов во всем мире и у нас в стране препараты для лечения болезни Гоше, болезни Фабри, болезни Помпе, мукополисахаридозов I, II, VI, IVA типов. Ферментная заместительная терапия может значительно улучшить качество жизни больных, страдающих некоторыми ЛБН. Многолетний опыт лечения болезни Гоше тому подтверждение. Начиная с 1982 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями страны функционирует программа диагностики и профилактики ЛБН. Создание и поддержание этой программы стало возможным благодаря энтузиазму и таланту профессора Ксения Дмитриевна Краснопольская, которая была руководителем лаборатории. Сейчас возможности лаборатории позволяют проводить диагностику практически всех известных ЛБН.

Лизосомные болезни накопления, диагностика которых проводится в лаборатории НБО

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ (МПС)

• МПС тип I, болезнь Гурлер.
• МПС тип I, Болезнь Гурлер-Шейе
• МПС тип I, Болезнь Шейе
• МПС тип II, болезнь Хантера.
• МПС тип III, болезнь Санфилиппо. Тип III А, тип III В, тип III С, тип III D
• МПС тип IV, болезнь Моркио. Тип IV А, тип IV В МПС тип VI, болезнь Марото-Лами.
• МПС тип VII, болезнь Слая.

МУКОЛИПИДОЗЫ (МЛ)

• МЛ II, I-клеточная болезнь.
• МЛ III, псевдо-Гурлер полидистрофия.

ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

• Альфа-маннозидоз.
• Бетта-маннозидоз.
• Фукозидоз.
• Сиалидоз.
• Аспартилглюкозаминурия.
• N-ацетил галактозаминидазы недостаточность, болезнь Шиндлера.

СФИНГОЛИПИДОЗЫ

• GМ2 ганглиозидозы.
• GM1 ганглиозидоз.
• Галактосиалидоз
• Церамидазы недостаточность, липогрануломатоз Фарбера.
• Болезнь Ниманна-Пика.
• Болезнь Ниманна-Пика, тип С.
• Болезнь Гоше
• Метахроматическая лейкодистрофия.
• Множественная сульфатазная недостаточность.
• Болезнь Краббе
• Болезнь Фабри.
• Недостаточность сапозинов

ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

• Болезнь Вольмана и болезнь накопления эфиров холестерина
• Болезнь накопления гликогена, тип II, болезнь Помпе
• Синдром карбогидрат-дефицитных гликопротеинов
• Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ)

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Лизосомные болезни накопления

Н. В. Ольхович
Заведующая биохимической лабораторией медико-генетического центра УДСБ ОХМАТДЕТ, г. Киев

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) - это обширный класс наследственных болезней обмена веществ, который включает около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены генетическими изменениями лизосомных ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Патогенетическими следствиями этих изменений являются внутрилизосомное накопление нерасщепленных макромолекул и увеличение числа лизосом в клетках различных тканей организма, что морфологически выявляется как наличие так называемых «пенистых» клеток в этих тканях. Такое накопление приводит к нарушению нормального функционирования клеток и их гибели. Чем сильнее функция фермента нарушена мутацией, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание.

Накопление нерасщепленных макромолекул при ЛБН может достигать значительных размеров, обусловливая в большинстве случаев несовместимость этих заболеваний с жизнью. Например, при болезни Тея-Сакса вес накопленного ганглиозида достигает 10-15% по отношению к сухой массе головного мозга. Однако известны и обратные примеры, к числу которых принадлежат болезни Краббе и Фабри. Накопление нерасщепленных метаболитов при этих заболеваниях носит умеренный характер и даже не является надежным диагностическим признаком.

В зависимости от природы накапливаемых макромолекул различают четыре группы ЛБН: мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы и сфинголипидозы.

Клиническая характеристика, возраст возникновения и тяжесть протекания отдельных заболеваний этих групп варьируют в довольно широких пределах. Они определяются генетическими особенностями нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, а также тканью-мишенью, в которой нерасщепленные макромолекулы накапливаются.

Так, накопление метаболитов в паренхиматозных органах при некоторых заболеваниях приводит к развитию у больных гепатоспленомегалии с появлением таких признаков гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения (болезнь Гоше, мукополисахаридозы); тогда как ряд болезней протекает без вовлечения печени и селезенки в патологический процесс накопления (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление метаболитов в костной ткани способствует развитию широкого спектра нарушений, обозначаемых термином «множественный дизостоз». Отмечаются также изменения в суставах, часто с ограничением объема движений в них (мукополисахаридозы, муколипидозы, болезнь Гоше). Хотя некоторые заболевания не имеют признаков поражения костной ткани (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, как правило, обусловливает дегенеративные изменения в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у пациентов (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Однако некоторые заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются нормальным интеллектуальным развитием пациентов (болезни Гоше I типа и Фабри).

Целый ряд заболеваний из групп мукополисахаридозов, муколипидозов и гликопротеинозов отличаются характерным внешним видом пациентов. Большинству таких больных свойственны грубые, гротескные черты лица, с чем связано использование в прошлом названия этих заболеваний «гаргоилизм». Внешний вид пациентов, страдающих другими лизосомными болезнями, такими как болезнь Гоше, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Фабри, не имеет особенностей.

Таким образом, достаточно четко выражен клинический полиморфизм лизосомных болезней накопления. Однако, несмотря на это, существуют признаки, характерные для всех заболеваний этого класса, а именно:

Полисистемность, то есть вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей;
прогредиентное течение - возникновение и прогрессирование заболевания после некоторого периода нормального развития.
В большинстве своем эти болезни приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Лишь немногие формы болезней характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Говорят, что такие дети умирают трижды: сначала в умах родителей, когда поставлен диагноз, затем при помещении ребенка в специализированное учреждение, если его туда направляют, и, наконец, когда больной действительно умирает. Безысходность заболевания и серьезные генетические прогнозы формируют сложную психологическую проблему в семье. Отсутствие эффективных способов лечения этих изнуряющих нейродегенеративных заболеваний требует от врача, имеющего дело с родителями больных детей, огромного такта. Трудно передать то опустошающее влияние на семью, которое оказывают быстрое ухудшение состояния и неизбежная гибель ранее здорового ребенка.

Именно поэтому разработка эффективного метода лечения, хотя бы одного заболевания из этой группы фатальных болезней, в высшей степени важна. Первым реальным шагом, предпринятым в этом направлении, стало появление в 1991 году метода лечения болезни Гоше с помощью модифицированной формы недостающего при этом заболевании фермента.

Болезнь Гоше - наследственное заболевание из группы сфинголипидозов, обусловленное недостаточной активностью одного из лизосомных ферментов - глюкоцереброзидазы, которая участвует в гидролизе глюкоцереброзида. В результате, глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов с образованием клеток Гоше, являющихся отличительной особенностью данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани.

Безболезненная спленомегалия - обычно самый ранний симптом болезни Гоше. Если в норме объем селезенки находится в пределах 50-200 см3, то у пациентов, страдающих болезнью Гоше, он составляет 1500-3000 см3, в отдельных случаях - до 10000 см3 и более. В самых тяжелых случаях вес селезенки может достигать 20% веса тела пациента. У большинства больных гиперспленизм развивается параллельно с панцитопенией и геморрагическим диатезом.

Хотя увеличение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются обычными для всех типов болезни, но случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Объем печени, как правило, в 1,5-2 раза больше нормы, но в тяжелых случаях может увеличиваться в 10 раз.

Основной причиной стойкой инвалидизации при этом заболевании является одно из главных осложнений - поражение скелета. Изменения в костной ткани - следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов. Костная патология наблюдается приблизительно у 75% пациентов, страдающих болезнью Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как «костные кризы».

Следует отметить, что болезнь Гоше представляет собой группу из трех клинически различных, но генетически общих нозологических форм. Кроме вышеприведенных симптомов, характерных, как правило, для всех типов болезни Гоше, существует и принципиальное различие между типами, которое состоит в наличии и скорости прогрессирования неврологических осложнений. Так, первый, самый распространенный тип этого заболевания не затрагивает нервной системы; на первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Второй и третий типы характеризуются развитием неврологических осложнений у пациентов в разном возрасте.

Таким образом, в случае неясной спленомегалии (с геморрагическим диатезом и без него) у пациента любого возраста, особенно в случаях безболезненного увеличения селезенки в сочетании с другими патологическими проявлениями со стороны печени и скелета, всегда нужно помнить о вероятности наличия у больного болезни Гоше.

Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз болезни Гоше. Однако он не может быть принят как основополагающий, так как подобные клетки встречаются и при других лизосомных болезнях (болезнь Нимана-Пика и другие). Поэтому для подтверждения диагноза, наряду с гистологическим исследованием костного мозга, необходимо определять активность мутантного фермента в клетках периферической крови.

Программа диагностики наследственных лизосомных болезней накопления, включая болезнь Гоше, существует в лаборатории Киевского медико-генетического центра Украинской детской специализированной больницы ОХМАТДЕТ. В тесном сотрудничестве с Центром детской онкогематологии УДСБ ОХМАТДЕТ региональные медико-генетические центры и другие медицинские учреждения Украины проводят комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов с этой патологией.

До недавнего времени медицина предлагала только симптоматические методы лечения болезни Гоше. Единственным способом облегчить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения, было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих пациентов позволяло достичь временного облегчения. Однако накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Таким образом, эта операция приводила к ускорению деструктивных изменений в костной системе.

С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире свидетельствует о том, что этот метод лечения останавливает прогрессирование заболевания, способствует обратному развитию симптомов болезни Гоше и значительно улучшает качество жизни больных. Сегодня во всем мире тысячи больных с болезнью Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной человеческой глюкоцереброзидазы. В Украине двум детям проводится специфическое лечение в качестве гуманитарной помощи фирмы Джензайм.
Благодаря успехам генетики и современной медицинской науки эффективное лечение наследственных болезней становится реальностью, уменьшает боль и страдания многих людей, дарит ранее безнадежным пациентам надежду на полноценную жизнь.

Горовенко Н.Г. член-корреспондент АМН Украины, профессор,
заслуженный деятель науки и техники Украины, заведующая кафедрой медицинской генетики
Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика

Лизосомные болезни (ЛБ) - это тяжелые наследственные заболевания, вызванные дефицитом активности специфических ферментов лизосом, которые отвечают за определенный этап деградации сложных комплексов белков, углеводов, липидов.

Вследствие дефектности ферментов внутри лизосом возникает неадекватное накопление субстрата (что и обуславливает другое название этой группы заболеваний - болезни накопления), которое приводит к нарушениям функции клеток различных тканей организма и, как следствие, к появлению клинических симптомов тяжелого прогрессирующего заболевания с поражением многих органов и систем.

Суммарная частота ЛБ, представленных более чем 40 заболеваниями, по последним данным достигает 1:5000 новорожденных. Так, в США ежегодно рождается до 200 000 детей с ЛБ, что показывает важность этой медицинской и социальной проблемы. В Украине точная частота ЛБ неизвестна вследствие неполной диагностики, что означает установление ложных диагнозов у большинства больных и неправильное лечение с большими финансовыми затратами.

Причиной нарушения активности фермента при ЛБ является генетический дефект. Большинство генов, мутации в которых приводят к снижению активности лизосомальных ферментов, уже идентифицированы, известна их локализация на определенной хромосоме. Количество разновидностей мутаций в каждом гене достигает сотен, что в ряде случаев затрудняет проведение молекулярной диагностики, хотя число наиболее часто встречаемых в различных популяциях мутаций не превышает 10-20.

Мутации приводят к изменению структуры и, впоследствии, функции кислых гидролаз - ферментов, играющих важнейшую роль в катаболизме макромолекул в лизосомах с оптимумом рН 4-6; нерасщепленный субстрат накапливается в клетках, вследствие чего резко нарушается их функция. Как правило, активность лизосомальных ферментов у больных не превышает 10-20% от нормы, хотя нет прямой корреляции между уровнем активности ущербного фермента и тяжестью клинических проявлений. В зависимости от характеристики субстрата и поврежденных ферментов строится основная классификация ЛБ, в соответствии с которой выделяют:

• мукополисахаридозы (синдром Гурлера тип I H, синдром Шейе - тип I S, синдром Хантера - тип II, синдром Сан-Филиппо - тип III A, III B , III C, III D, синдром Моркио - тип IY A, IY B, синдром Морото -_Лами - тип YI, синдром Слая - тип YII);
• сфинголипидозы (ганглиозидоз GM1, болезнь Гоше, ганглиозидоз GM2 (Тея-Сакса), метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Крабе, болезнь Фарбера, болезнь Шиндлера, болезнь Фабри, Болезнь Нимана-Пика А,В, болезнь Нимана-Пика С);
• муколипидозы, гликопротеинозы и другие ЛБ (болезнь Вольмана, цероидный липофусциноз, муколипидоз І типа (сиалидоз), муколипидоз ІІ типа, муколипидоз ІІІ типа (псевдо Гурлер), маннозидоз).

Диагноз ЛБ можно заподозрить на основании данных клинического обследования: издавна известная характерная внешность с грубыми чертами лица,

отображенная в фигурках - гаргоилах, которые украшают собор Парижской богоматери; различные неврологические нарушения; скелетные аномалии; патология глаз и слуха; изменения внутренних органов; различная степень умственной отсталости. Манифестация симптомов может произойти в разное время - от периода новорожденности до зрелого возраста, в связи с чем различают ранние и поздние формы заболеваний.Морфологические исследования направлены на выявление специфических признаков патологического накопления макромолекул в клетках костного мозга, селезенки, нервной ткани, фибробластов кожи. В ряде случаев эти изменения очень типичны (клетки Гоше, Нимана-Пика).

Основной является биохимическая диагностика, направленная на выявление специфических патологических метаболитов в тканях и жидкостях организма (например, гликозаминогликанов), определение активности ферментов, исследование меченого радиоизотопами субстрата в фибробластах кожи, а также молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая выявить каузальные мутации в соответствующих генах.

Усилия медико-генетического консультирования направлены на диагностику ЛБ, в том числе и молекулярно-генетическую, установление типа наследования заболевания с последующим расчетом генетического риска рождения больного ребенка в семье и помощи супружеской паре в принятии решения о дальнейшем репродуктивном выборе, учитывая наличие в семье ребенка или родственника с таким тяжелым заболеванием, как ЛБ.

Обычно повторный риск составляет 25% (при аутосомно-рецессивном типе наследования - наиболее распространенном для большинства ЛБ) или 50% для мальчиков (при Х-сцепленном наследовании - болезни Хантера,

Фабри, Данона), хотя обсуждается вероятность наличия заболевание и у лиц женского пола - носителей Х-хромосомы с мутантным геном.

Возможности проведения анализа материала, полученного из биоптата ворсинок хориона, плаценты, или амниотической жидкости, позволяют установить наличие или отсутствие генетического дефекта у конкретного плода, что позволяет супружеским парам высокого риска осознанно принять решение о продолжении или прерывании беременности.

Одной из наиболее известных генетических лизосомальных болезней накопления является болезнь Гоше. Это аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит врожденный дефект незаменимого фермента бета-глюкоцереброзидазы, вследствие чего метаболический субстрат - глюкоцереброзид (мембранный жир) накапливается в макрофагах (так называемые клетки Гоше), которые массивно инфильтрируют многие органы и системы (печень, селезенку, легкие, костный мозг, кости, центральную и периферическую нервную систему) с нарушением их функций. Хроническое мультисистемное прогрессирующее заболевание.

В клинике преобладают , с кровотечениями, гепатоспленомегалия, поражение скелета с "костными исами", отставание в физическом развитии. Выделяют три типа Болезни Гоше: тип 1 - хронический ненейропатический, тип 2 - острый нейропатический, тип 3 - подострый нейропатический. Диагностика основана на определении активности глюкозидазы в лейкоцитах или культурах фибробластов (менее 30% от нормы), а также на определении клеток Гоше в биоптатах костного мозга.

Ранее диагноз ЛБ звучал как приговор, так как никакого специфического лечения не было, ограничивались симптоматической терапией с минимальным объемом реальной помощи пациенту.