Главная Забор Смешанная дисгенезия гонад. Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития. Агенезия гонад Для чистой формы дисгенезии гонад характерно

Смешанная дисгенезия гонад. Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития. Агенезия гонад Для чистой формы дисгенезии гонад характерно

Одна из 2000-2500 новорожденных девочек не имеет второй половой хромосомы (как X, так и Y), но имеет структурные реаранжировки Х-хромосомы и/или мозаицизм. Пациенты с кариотипом 45, X составляют около 50% от всех пациентов с нарушениями Х-хромосомы. Было выявлено, что 99% плодов с 45, X не выживают более 28 недель гестации, а 15% от всех выкидышей, произошедших в первом триместре, имеют кариотип 45, X. В 70-80% случаев присутствующая Х-хромосома имеет материнское происхождение.

Отличительными чертами 45, Х-дисгенезии гонад являются разнообразные соматические нарушения, половой инфантилизм в постпубертатном периоде из-за дисгенезии гонад и низкорослость. Пациентки с кариотипом 45, X отличаются и в детском возрасте, обычно за счет лимфатического отека конечностей и характерной кожной складки на шее. В старшем возрасте пациентки обычно узнаваемы по лицу с микрогнатией, эпикантом, выступающими и низко посаженными ушами, рыбоподобным ртом и птозом различной степени выраженности. Грудная клетка воронкообразная, шея короткая, широкая и с крыловидными складками (40% пациенток). К дополнительным нарушениям, ассоциированным с синдромом Тернера, относятся почечная патология (30%), пигментные невусы, вальгусная деформация локтей, врожденный вывих бедра, тенденция к образованию келоидных рубцов, отечность тыла кистей и стоп, укорочение четвертых мета-карпальных и метатарзальных костей, деформация Маделунга (хронический подвывих кисти), сколиоз, рецидивирующий отит, который может привести к потере слуха. Нейросенсорная тугоухость развивается с возрастом и обнаруживается у 61% женщин с синдромом Тернера старше 35 лет. Всем пациенткам следует проводить регулярные скри-нинговые аудио-обследования.

У пациенток с синдромом Тернера отмечается увеличение частоты развития пороков сердечно-сосудистой системы. В различных исследованиях частота встречаемости двустворчатого аортального клапана, выявленного при эхокардиографии, составляет от 9 до 34%. Наличие двустворчатого аортального клапана приводит к росту риска развития подострого бактериального эндокардита и с возрастом приводит к стенозу и/или недостаточности аортального клапана. При скрининговых исследованиях у 10% пациентов выявляется коарктация аорты, которая часто сочетается с крыловидными складками на шее. Дилатация аорты является важным фактором риска развития аневризмы и смерти из-за разрыва аорты. Таким образом, всем пациенткам с синдромом Тернера после установления диагноза следует проводить детальное кардиологическое обследование, а в дальнейшем - периодические эхокардиографические или МРТ-исследования для исключения изменений и/или динамического наблюдения за диаметром аорты и состоянием сердечно-сосудистой системы.

Для всех пациенток обязательными исследованиями являются рутинная внутривенная урография или почечная сонография для исключения хирургически корректируемых пороков развития почек. Наиболее частыми вариантами аномалии почек являются «подковообразные» почки, удвоение почечных лоханок и мочеточников, вторичный гидронефроз из-за лоханочно-мочеточниковой обструкции. Были описаны отсутствие почки или полная почечная эктопия. Внутренние протоки, как и наружные половые органы, у таких пациентов обычно развиты по женскому типу, за исключением редких случаев пациентов с кариотипом 45, X, в котором обнаруживаются Y-аутосомные или Y-X-хромосомные транслокации.

Низкорослость является постоянным признаком синдрома дисгенезии гонад. Средний рост пациентов с кариотипом 45, X составляет 143 см, колеблется в пределах 133-153 см. Обнаруживаемая у пациентов с синдромом дисгенезии гонад низкорослость не обусловлена дефицитом гормона роста или ИРФ-1, половых стероидов или тиреоидных гормонов. Она связана в какой-то степени с гаплоидной недостаточностью генов PHOG/SHOX в псевдо-аутосомных участках Х- и Y-хромосом. Назначение высоких доз рекомбинантного человеческого ГР оказывает выраженный эффект и стимулирует рост.

Дисгенезия гонад является еще одним признаком пациенток с кариотипом 45, X. Обычно гонады представляют собой тяжи и содержат только фиброзную строму, расположенную по спирали. Продольные исследования как базального содержания, так и стимулированной гонадотропин-рилизинг гормоном секреции гонадотропинов у пациентов с дисгенезией гонад показали ослабление отрицательной обратной связи системы гипоталамус-гипофиз у детей и подростков с данным заболеванием. Таким образом, определяемые в плазме крови и в моче концентрации гонадотропинов, особенно ФСГ, повышены в раннем детстве и после 9-10-летнего возраста.

Из-за снижения функции яичников пубертат не наступает самостоятельно, поэтому половой инфантилизм является отличительным признаком этого синдрома. Редко у пациенток с кариотипом 45, X наступает самопроизвольное половое созревание, менархе и беременность.

Другие разнообразные нарушения, ассоциированные с этим синдромом, включают ожирение, неостеопорозные переломы в детском возрасте и остеопорозные переломы во взрослом возрасте, сахарный диабет 2-го типа1, тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, интестинальные телеангиэктазии и кровотечения, гипертензию, колит, ИБС, инсульт и нервную анорексию. Более чем у 50% взрослых пациентов отмечаются повышение активности ферментов печени: подъем трансаминаз, щелочной фос-фатазы и ГГТ. Большинство пациентов с синдромом Тернера имеет нормальное умственное развитие, примерно у 10% отмечается значимое отставание в развитии. Тем не менее у 70% пациенток наблюдаются трудности в обучении, такие как пространственные нарушения, сложности в решении невербальных проблем, невнимательность. Необходимы раннее выявление и коррекция, равно как и психологическая помощь.

Пройти кариотипирование следует фенотипическим женщинам со следующими признаками:

низкий рост (> 2,5 стандартных отклонений от средних значений) с или без соматической патологии, связанной с синдромом дисгенезии гонад;
задержка наступления пубертата при увеличении концентрации ФСГ в крови.

Лечение должно быть направлено на максимальное увеличение роста и индукцию развития вторичных половых признаков, а также наступления менархе в соответствии с возрастными нормами. По результатам клинических исследований, было установлено, что в результате лечения рекомбинантным ГР (0,375 мг/кг/нед. в расчете на 7 ежедневных доз) с или без оксандролона (0,0625 мг/кг/сут в течение месяца) отмечается увеличение роста в среднем на 8-10 см через 3-7 недель терапии. Раннее начало лечения ГР (как только диагностировано отставание в росте) дает возможность более длительно проводить лечение и получить большую прибавку роста, что позволяет начинать заместительную терапию эстрогенами в возрасте, соответствующем пубертату. До начала терапии ГР, учитывая ее стоимость, следует провести детальный анализ преимуществ и побочных эффектов лечения, и обсудить их с родителями и ребенком. Carel с соавт. не обнаружили влияния величины роста на различные параметры качества жизни у пациенток с синдромом Тернера, получавших терапию ГР. Синергистического влияния на рост при использовании комбинированной терапии эстрогенами и ГР не отмечено. Тем не менее в последних исследованиях пациентки, получавшие для индуцирования наступления пубертата эстрогены накожно, имели рост выше на 2,1 см по сравнению с теми, кто получал эстрогены перорально. Эти исследования подтвердили, что, как и у взрослых женщин, пероральный прием препаратов эстрогенов снижает содержание ИРФ-1 и угнетает его метаболические эффекты. У пациенток, получавших ГР и достигших нормальных величин роста, и у пациенток с доказанной дисгенезией гонад, отказавшихся от терапии ГР, заместительная терапия эстрогенами обычно начинается после 12-13-летнего возраста.

Для стимуляции развития вторичных половых признаков у девочек с гипогонадизмом все чаще и чаще применяется накожное введение эстрогенов с помощью пластыря или геля, при котором нет прохождения «первичного барьера» через печень. Alkarberg-Lindgren и соавт. обследовали 15 пациенток, применявших пластырь с эстрадиолом в ночное время в течение 12 часов для симуляции суточных ритмов секреции эстрадиола в раннем пубертатном периоде. Разрезая пластырь с 25 мкг эстрадиола на кусочки, содержащие различные дозы препарата, и измеряя сывороточный уровень эстрадиола, авторы заключили, что 0,08-0,12 мкг/кг массы тела - приемлемая начальная доза эстрадиола при трансдермальном применении. Они также рекомендовали целевые уровни эстрадиола в утренние часы, на которые следует ориентироваться для достижения удовлетворительного уровня развития по Tanner. Начальная доза применяется в течение 9 месяцев, затем дозу увеличивают. Цель терапии - достижение среднепубертатного содержания эстрадиола в течение 15 месяцев. Прогестины добавляют к терапии эстрадиолом через 2 года после начала лечения эстрадиолом. Данных о влиянии применения эстрогенового пластыря на размер матки и минеральную плотность костей нет.

Конъюгированные эстрогены (0,3 мг или меньше) или этинилэстрадиол (3-5 мкг) могут применяться перорально 21 день каждого календарного месяца. Затем доза эстрогенов постепенно повышается в течение последующих нескольких лет до 1,25 мг конъюгированных эстрогенов или 10 мкг этинилэстрадиола ежедневно в течение 21 дня месяца. Минимальная доза эстрогенов, которая необходима для лечения, должна быть достаточной для инициации и поддержания роста матки, развития вторичных половых признаков, менархе, а также предупреждения развития остеопороза. После первого года терапии эстрогенами добавляется 5 мг медроксипрогестерона ацетата или похожий прогестин, прием осуществляют с 10-го по 21-й день месяца для наступления физиологической менструации и снижения риска развития карциномы эндометрия, ассоциированного с приемом чистых эстрогенов. Недавно был опубликован алгоритм ведения взрослых пациенток с синдромом Тернера. При первичном приеме следует провести: (1) детальное физикальное обследование, включая измерение роста, веса и АД; (2) общий анализ крови, определение уровня креа-тинина, активности ренина, уровня Т4 и ТТГ, активности печеночных ферментов, содержания антител (патология щитовидной железы и толстой кишки, IgA тканевой трансглутаминазы), липидного профиля, HgA1C, уровня глюкозы и инсулина; (3) DEXA или QTC для оценки костной плотности, эхокардиографию или МРТ (если исследование не было сделано в течение 3 предшествующих лет), аудиограмму и УЗИ органов малого таза для оценки размеров матки и придатков; и, с учетом заболеваемости, фертильности, психического здоровья и медицинского страхования, выделить группы, которым необходимо продолжение эстрогенной заместительной гормональной терапии. При последующих ежегодных визитах следует брать цитологический мазок со слизистой шейки матки и оценивать функцию печени, уровни Т4, ТТГ, липидов, креатинина, HgAlC и ФСГ. С интервалом 3-5 лет проводится DEXA/QTC, аудиограмма и эхокардио-грамма/МРТ для оценки диаметра аорты.

Важно, чтобы врач обсудил диагноз и прогноз с родителями и пациенткой. Информацию необходимо преподносить в соответствии с возрастом пациентки. Возможности восстановления фертильности следует обсуждать в соответствующем возрасте в зависимости от интеллектуального и социального статуса пациентки. Пациентка должна быть уверена в своих сексуальных возможностях и владеть информацией о возможности восстановления фертильности с использованием донорской яйцеклетки и оплодотворения in vitro. После цикла терапии успех имплантации донорской яйцеклетки составляет до 40%; однако лишь 50% беременностей завершаются рождением живого ребенка из-за большого количества выкидышей. Основным противопоказанием является повышенный риск расслоения аорты во время беременности. Все женщины с синдромом Тернера, желающие забеременеть, должны пройти детальное кардиологическое обследование до подсадки донорской яйцеклетки, а при наступлении беременности следует постоянно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы. У пациенток 45, X с синдромом Тернера самостоятельное наступление беременности происходит чрезвычайно редко; и при наступлении беременности высок риск невынашивания, а также Х-хромосомной патологии у плода, аналогично риску у лиц с Х-хромосомным мозаицизмом или структурными нарушениями. Последние исследования выявили увеличение смертности и сопутствующее снижение продолжительности жизни из-за патологии коронарных артерий, врожденных пороков сердца, метаболических и эндокринных нарушений. Многие сопутствующие заболевания, обусловливающие снижение продолжительности жизни, можно выявить при детальном медицинском обследовании и провести консервативную терапию или хирургическую коррекцию. Обычная практика назначения эстрогенов 3 недели из 4 была подвергнута критики из-за отсутствия эстрогенов в течение ХА года. Было высказано предположение, что такой режим приема является фактором недостаточного развития матки у женщин с синдромом Тернера. Тем не менее в других исследованиях эта точка зрения не подтвердилась, в одном исследовании было выдвинуто предположение, что матка достигает нормальных размеров в основном при 45, Х/46, XX мозаицизме.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

Характерные соматические клинические проявления, равно как и особенности состояния гонад, могут отмечаться у пациентов с аномалиями структуры Х-хромосомы (делеции или добавления) и мозаицизмом половой хромосомы на фоне набора 45, X. Факты свидетельствуют, что гены как длинного, так и короткого плеч Х-хромосомы определяют половую дифференцировку, тогда как гены короткого плеча Х-хромосомы преимущественно предупреждают развитие низкорослости и соматических нарушений, наблюдаемых у пациентов 45, X. Обычно у пациентов с 45, Х/46, XX мозаицизмом имеется нормальный (а не характерный для 45, X) фенотип и даже может отмечаться нормальное половое развитие и фертильность. У пациентов с дупликацией длинного плеча Х-хромосомы и делецией короткого плеча - с так называемой Xq-изохромосомой - отмечается увеличение частоты развития аутоиммунного тиреодита, сахарного диабета 2-го типа и воспалительных заболеваний кишечника по сравнению с пациентами 45, X. У пациентов с кариотипом 46, Хг (X) может быть отставание в умственном развитии и пороки развития, не всегда связанные с синдромом Тернера. Эти нарушения связаны с недостатком инактивации малого кольца Х-хромосомы и, следовательно, функциональной дисомией генов кольцевой и нормальной Х-хромосом.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

У таких пациентов обычно отмечается мозаицизм 45, X и Y-несущих клеток - 45, Х/46, XY; 45, Х/47, XXY; 45, Х/46, XY/47XXY - или возможны структурные аномалии Y-хромосомы. Пациенты варьируют от фенотипических женщин с симптомами синдрома Тернера до пациентов с неопределенными или полностью вирилизованными гениталиями с несколькими стигмами синдрома Тернера. Варианты дифференцировки гонад колеблются от билатеральных тяжей до билатеральных диспластичных яичек, похожих на «нормальные»; также возможно асимметричное развитие (т. е. тяж с одной стороны и диспластичное яичко или, редко, нормальное яичко с другой стороны), иногда называемое смешанной дисгенезией гонад. Развитие наружных гениталий и внутренних протоков коррелирует со степенью дифференцировки яичек и, предположительно, со способностью яичек плода к секреции антимюллерового гормона и тестостерона.

Риск опухолей половых органов существенно увеличивается у пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY и билатеральными тяжами; соответственно, при этом синдроме показано профилактическое удаление гонадных тяжей или диспластичных неопустив-шихся яичек. При неоплазии гонад, из которых чаще встречаются гонадобластомы, во время или после пубертата у таких пациентов обычно наблюдается развитие грудных желез. Для скрининга новообразований может применяться сонография, КТ или МРТ органов малого таза. Гонадобластомы кальцифицируются, и поэтому визуализируются даже при обычной рентгенографии брюшной полости.

Диагностика мозаицизма 45, Х/46, XY основывается на обнаружении клеток 45, X и 46, XY в крови, коже или гонадах. При некоторых вариантах мозаицизма сигнальная хромосома обнаруживается как цитогенетически не различимая - X или Y. В таких случаях используют флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или молекулярный анализ с Х- и Y-специфичными зондами для определения происхождения сигнальной хромосомы, так как гонадобластомы встречаются у пациентов с отсутствующей Y-хромосомы - даже при деле-ции гена SRY. Решение относительно пола должно основываться на возрасте, в котором был поставлен диагноз, и возможности нормального функционирования наружных половых органов. Большинство пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY, диагностированным при амниоцентезе, имеют нормальные мужские гениталии и яички с нормальным гистологическим строением. Гениталии неопределенного строения описаны у пациентов с ошибочно диагностированным мозаицизмом 45, Х/46, XY. Мы наблюдали низкорослого 30-летнего мужчину с установленным 45, Х/46, XY мозаицизмом, имевшего нормальные мужские половые органы и фертильность.
У фенотипических женщин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, с предопределенным женским полом, дисгенетичные гонады должны быть удалены из-за риска малигнизации. Применение эстрогеновой терапии начинают с пубертата, как и у пациентов с кариотипом 45, X. У детей с таким кариотипом и предопределенным мужским полом все ткани половых органов, за исключением функционально и гистологически нормальных и находящихся в мошонке, должны быть удалены. При гипоспадии проводится ее коррекция. В пубертатном периоде, в зависимости от сохранности функции гонад, показано начало заместительной терапии андрогенами в дозах, аналогичных прописываемым пациентам с неполной формой XY-дисгенезии гонад. Пациентам с яичками, опушенными в мошонку, показано клиническое обследование и УЗИ. Биопсия гонад показана в постпубертатном периоде для выявления возможной карциномы in situ, предракового состояния. Если выявлено заболевание, показана лучевая терапия в низких дозах или гонадэктомия после извлечения спермы.

В подростковом возрасте проводится биопсия гонад детям с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющим нормальные гениталии и сохранные яички по данным исследования АМГ, ингибинов А и В, содержания гонадотропинов и МРТ органов малого таза. Если при биопсии и УЗИ не выявляется карцинома in situ, следующую биопсию рекомендуется проводить в 20-летнем возрасте. Вопрос о риске озлокачествления тканей гонад у мужчин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющих нормальные мужские половые органы и гистологически и функционально нормальные яички, опустившиеся в мошонку, все еще остается открытым, хотя мы предполагаем, что он не выше, чем у мужчин с кариотипом 46, XY.

Дисгенетические 46, XX и 46, XY НПР (46, XX и 46, XY дисгенезия гонад)

Термин дисгенезии XX и XY применяется у пациентов с кариотипом 46, XX и 46, XY, имеющих билатеральные гонадные тяжи, женский фенотип и не имеющих соматических признаков синдрома Тернера. В возрасте периода пубертата у таких пациенток отмечается половой инфантилизм, постка-страционные концентрации гонадотропинов в крови и в моче, нормальный или высокий рост, евнухоидные пропорции тела.

Дисгенетические 46, XX НПР (46, XX дисгенезия гонад)

Дифференцировка яичников, как и яичек, зависит от ряда аутосомных генов, включая WT1, SF-1, DMRT1, WNT4, FOXL2, и фоллистатина для нормального органогенеза. К тому же, в отличие от яичек, для нормального развития и функционирования яичники нуждаются в наличии стволовых клеток. Таким образом, к ХХ-дисгенезии гонад могут привести мутации в генах аутосом и Х-хромосомы, происходящие, к примеру, при дифференцировке и развитии стволовых клеток, миграции в закладку гонад и мейозе в ооцитах. Распространение CAG повторяющегося участка на непостоянном Х-локусе может вызвать повышенное истощение ооцита. Гаплоидная недостаточность FOXL2 - гена, расположенного на хромосоме 3q23 - является причиной аутосомно доминантного блефарофимоз-птоз-эпикант инверсивного синдрома (БПЭС типа 1) и ХХ-дисгенезии гонад. Был описан женский фенотип с мутациями в FOXL2, но без БПЭС.

Согласно полученным в Финляндии данным, семейные и спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, встречаются с частотой 1:8300 женщин. Анализ генеалогического древа пациентов с семейными случаями заболевания позволил выявить аутосомно-рецессивный путь наследования. При анализе семейных случаев заболевания в Финляндии был выявлен участок хромосомы 2р, ответственный за развитие ХХ-дисгенезии гонад у женщин; это ген, кодирующий рецептор ФСГ, локализованный на хромосоме 2р. У пациентов с ХХ-дисгенезией гонад была выявлена мутация 7-го экзона этого гена. Мутация обнаруживалась во внеклеточном лиганд-связывающем домене рецептора ФСГ, за счет чего снижалась связывающая способность и, соответственно, передача сигналов рецептором. В период полового созревания это приводит к различным нарушениям функций яичников, вплоть до «стрековых гонад» с гипергонадотропным гипогонадиз-мом у некоторых девушек. В ряде исследований Западной Европы и США у женщин с 46, XX дисгенезией гонад не выявлялись мутации гена рецептора ФСГ, что подтверждает редкую встречаемость данной мутации как причины ХХ-дисгенезии гонад вне Финляндии. Гомозиготные мужчины с такой мутацией фенотипически здоровы, однако сперматогенез может быть как нормальным, так и полностью отсутствовать.

Исследования семейных когорт подтвердили гетерогенность патогенеза данного синдрома. Описаны сиблинги - оба с агенезией гонад, но один с кариотипом 46, XX, а другой с кариотипом 46, XY; это подтверждает участие аутосомных генов в формировании заболевания. Скорее всего, у этих пациентов не было дефекта рецептора ФСГ, если учесть развитие нормального мужского фенотипа XY при мутации такого типа; возможно, мутация была в аутосомно-рецессивном гене, участвующем в детерминации гонад. В одной семье у 4 женщин была выявлена наследственная интерстициальная делеция длинного плеча Х-хромосомы, включавшей участок q21-q27. Этот участок предположительно содержит ген или гены, регулирующие развитие и функционирование яичников. В трех семьях была отмечена ассоциация ХХ-дисгенезии гонад с нейросенсорной тугоухостью. В некоторых пораженных группах сиблингов отмечался широкий спектр клинических проявлений: от нормального развития молочных желез и наступления менархе до вторичной аменореи, что отражало разнообразные степени нарушения овариальной функции.

Диагноз 46, XX дисгенезии гонад должен быть исключен у фенотипических женщин с половым инфантилизмом и нормальными мюллеровскими структурами, без соматических стигм синдрома дисгенезии гонад (синдрома Тернера). При кариотипировании выявляются только 46, XX клетки. Как и при синдроме Тернера, концентрации гонадотропинов повышены, а эстрогенов - снижены, при этом на УЗИ или МРТ выявляются гонадные тяжи или недоразвитые яичники. Лечение заключается в применении заместительной эстрогено-прогестероновой терапии в циклическом режиме, как было описано выше для пациентов с синдромом Тернера.

Спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, аналогично семейным формам, могут быть представлены гетерогенной с патогенетической точки зрения группой пациентов. ХХ-дисгенезию гонад следует дифференцировать от овариальной недостаточности вследствие: лучевой или химиотерапии при лечении злокачественных опухолей у детей, перенесенных инфекций (таких как эпидемический паротит), циркулирующих антител к рецепторам гонадотропинов, биологически неактивного ФСГ, нечувствительности яичников к гонадотропинам, галактоземии, а также нарушений синтеза стероидов (эстрогенов) - например, недостаточность аро-матазы. В последнем случае при проведении УЗИ или МРТ выявляются поликистозные яичники.

Дисгенетические 46, XY НПР (46, XY дисгенезия гонад)

46, XY дисгенезия гонад возникает как спорадически, так и в рамках семейных случаев. Пациенты с полной формой этого синдрома характеризуются женскими наружными половыми органами, нормальным или высоким ростом, билатеральными стрекгонадами, наличием производных мюллеровых протоков, половым инфантилизмом, евнухоидной внешностью и кариотипом 46, XY. Достаточно часто встречается гипертрофия клитора и, как в семейных, так и в спорадических случаях, возможны варианты проявлений от полной картины синдрома до двойственного развития наружных половых органов. Фенотипически картина полного и неполного синдрома XY-дисгенезии гонад зависит от степени дифференцировки ткани яичек, возможностей функционирования яичек плода, секреции тестостерона и антимюллерового гормона. В раннем детском возрасте и в период полового созревания концентрации гонадотропинов значительно повышены.

При анализе спорадических и семейных случаев 46, XY дисгенезии гонад было обнаружено, что у 15-20% пациентов имеются мутации в HMG участке гена SRY, участвующего в связывании или изгибании ДНК с помощью белка SRY, или мутации внутриядерных сигнальных молекул - калмо-дулина или считывающего домена гена SRY. У большинства пациентов с выявленными мутациями отмечался «полный» синдром дисгенезии гонад. У пациентов с грубой делецией короткого плеча Y-хромосомы, помимо дисгенезии гонад, могут присутствовать стигмы синдрома Тернера. Мутации в HMG участке гена SRY встречаются у здоровых 46, XY отцов «дочерей» с 46, XY дисгенезией гонад. Такие семейные когорты предполагают, что мутации и изменчивость генов могут повредить либо уровень, либо время начала экспрессии SRY, что определяет соответственно либо нормальную, либо нарушенную дифференцировку яичек. У лиц без выявленных нарушений гена SR Y причинами заболевания могут быть мутации вне HMG участка гена SRY, а также в Х-сцепленных или аутосомных генах, ответственных за окончательную дифференцировку и функционирование яичек.
Более чем у 20 пациентов с 46, XY дисгенезией гонад была выявлена дупликация Хр21.2 -> р22.11 участка Х-хромосомы. В этом участке находится ген DAX1. Делеция или мутация DAX1 у мужчин вызывает гипоплазию надпочечников и гипогона-дотропный гипогонадизм. Тот факт, что мужчины с гипоплазией надпочечников и гипогонадотроп-ным гипогонадизмом имеют нормальную половую дифференцировку подтверждает, что DAX1 не является необходимым для половой дифференцировки человека, но тем не менее влияет на дифференцировку яичек.

В литературе описаны женщины с надпочечни-ковой недостаточностью, у которых отсутствуют гонады и мюллеровские структуры на фоне кариотипа 46, XY и гетеро- и гомозиготных мутаций в SF-1. В последнее время был существенно расширен фе-нотипический спектр мутаций SF-1, и в него вошли пациенты с дисгенезией гонад и с кариотипом 46, XY с нормальной функцией надпочечников. В одном из исследований было установлено, что трое из 6 пациентов с кариотипом 46, XY с полной дисгенезией гонад имели гомозиготные мутации в гене DHH. В исследованиях на лабораторных животных было подтверждено, что в тестикулах зародышей мышей Dhh экспрессируется сразу после Sry, регулируя формирование семенных канатиков и дифференцировку клеток Лейдига.

Из-за мутации одной аллели SRY-связанных генов SOX9 на 17-й хромосоме возникает XY-дис-генезия гонад, ассоциированная с кампомелической дисплазией. К тому же XY-дисгенезия гонад может быть связана с 9р- (DMRT1) и 10q- делениями, а также с дупликацией 1р31-35 (WNT4). Причиной XY-дисгенезии гонад в сочетании с аномалиями развития почек (т.е. синдрома Дениса-Драша, Фрейзера и WAGR-синдрома) являются мутации и делеции в гене-репрессоре опухоли Вильмса WT1.

Лечение фенотипических женщин с 46, XY дисгенезией гонад включает профилактическую гонадэкто-мию после установления диагноза и заместительную эстрогенную терапию в пубертатном периоде. При неполной форме XY-дисгенезии гонад в детском возрасте рекомендуется установление мужского пола и лечение заместительной терапией тестостероном для увеличения размеров полового члена. Необходимо рассматривать вопрос о профилактической гонадэктомии, так как фертильность не сохранена (гонадотропины всегда, без исключения, повышены, концентрации АМГ и ингибина В низкие или неопределяемые), к тому же имеется повышенный риск злокачественной трансформации недоразвитых гонад. При сохранении гонад следует проводить их биопсию в пре- и постпубертатном возрасте для выявления начальных злокачественных образований (карцинома in situ). При ее выявлении после извлечения спермы показана гонадэктомия или местная лучевая терапия низкими дозами. У пациентов с мужской идентификацией пола рекомендуется проведение протезирования яичек во время гонадэктомии и поддерживающей терапии андроге-нами в пубертатном периоде. Применяют масляную форму тестостерона энантата (или другого пролонгированного эфира тестостерона), начиная с 50 мг внутримышечно каждые 4 недели, после достижения костного возраста 14,5 лет постепенно увеличивают дозу до полной заместительной - 200 мг внутримышечно каждые 2 недели.

Смешанная дисгенезия гонад представляет собой одну из форм гермафродитизма, которая характеризуется наличием у мужчин и женщин с одной стороны яичка, а с другой гонадального тяжа.

Клинические признаки

Чаще всего у больных наблюдается мозаичная форма X/46, XY.

Насколько широко распространена данная патология неизвестно. Но согласно словам специалистов, она является одной из главных причин амбисексуальности половых органов у новорожденных, наряду с болезнью, которая связана с недостаточной выработкой кортизола надпочечниками.

В подавляющем большинстве случаев специалисты причисляют новорожденных с наличием смешанной дисгенезии к девочкам.

Развитие молочных желез происходит довольно редко. Основное число больных воспитываются как девочки.

Большинство фенотипических мальчиков остаются не полностью вирилизированными. В основном детородные органы у них амбисексуальны, в том числе немного увеличенный пенис, и половые губы, которые сращены в мошонку.

Практически всегда имеется вагина, матка и маточные трубы. Яички чаще находятся в брюшной полости, но иногда в мошонке или в каналах паха (в этом случае больного считают мальчиком).

До начала полового созревания, яичко выглядит вполне естественно. В постпубертатном периоде оно имеет большое количество созревших клеток Лейдига. Но в этом случае специалисты указывают на то, что зародышевых элементов в семенных канальцах нет и там можно обнаружить исключительно клетки Сертоли.

Период полового созревания отличается выработкой яичком необходимых андрогенов. В итоге пенис становится больше и проявляется типичная вирилизация. Феминизация при этом очень низкая, она преимущественно обусловлена выработкой эстрогенов. Данный процесс возникает, как правило, вследствие опухоли гонад.

Почти у тридцати процентов заболевших наблюдаются следующие признаки:

Пониженная задняя линия оволосения;
Грудная клетка, имеющая форму щита;
Большое число окрашенных родимых пятен;
Низкий рост (около ста пятидесяти сантиметров);
Складчатость шеи;
Неправильно развитые предплечья.

В основном половой хроматин у пациентов отрицательный. При обследовании было выявлено, что шестьдесят процентов из них обладают кариотипом 45, X/46, XY.

Остальные больные принадлежат к кариотипу 46, XY, частота мозаицизма бывает пониженной либо ограниченной некоторыми клеточными линиями. Мозаичную форму можно объяснить потерей Y-хромосомы на начальном периоде деления xy-зиготы. При этом осуществляется разделение тестикул, а потеря y-хромосомы оказывает воздействие на созревание строений из генитальных гребней. Но этот процесс до конца не завершается.

Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях у больных разного возраста начинается развитие опухоли гонад. Появление опухоли наблюдается примерно у четверти пациентов. При этом большая часть состоит из семином а гонадобластомы встречаются не часто. Эти образования, по словам врачей, могут быть найдены еще до начала полового созревания.

Чаще всего с таким явлением сталкиваются больные с женским фенотипом. У них не обнаруживают каких-либо соматических симптомов, которые характерны для 45, X-патологии созревания яичников. Специалисты отмечают поражение внутрибрюшных яичек, гонадальные тяжи подвергаются поражению значительно меньше.

Патологическая физиология

Существует предположение что 46, XY-линия провоцирует дифференциацию тестикул, а 45 X-линия в свою очередь влияет на развитие гонадального тяжа, правда данная зависимость остается не подтвержденной. Более того, взаимозависимости между количеством культивируемых кровяных клеток, которые содержат 45 либо 46 XY и уровнем развития гонад нет.

Развитие мужских вторичных половых признаков и регресс мюллеровых каналов происходит не полностью. Так как во время пубертатного периода клетки Лейдига работают без проблем, недостаток внутриутробной вирилизации может возникнуть из-за позднего созревания тестикулы, в котором данные клетки в итоге приспосабливаются к нормальному существованию.

Помимо этого вполне вероятно, что тестикула просто не может осуществлять синтез требуемого кол-ва вещества, который ингибирует мюллеров канал и андрогены.

Лечебный процесс

Вылечить пациента с мужским фенотипом, у которого диагноз был поставлен лишь в позднем возрасте очень проблематично.

Развитие опухоли происходит в основном в мошоночных гонадальных тяжах, а не в тестикулах находящихся в мошонке;
Опухоль появляется в неопущенных яичках, которые обладают связью с мюллеровым каналом.

Почти всегда существует связь между опухолями в гонадальных тяжах с опухолями в интраабдоминальных тестикулах. Так что, скорее всего гонадальные тяжи придется удалить, а яички, расположенные в мошонке наоборот оставить. Помимо этого рекомендуется удалить интраабдоминальные яички за исключением ситуаций, когда у них присутствует связь со структурами мюллерового канала. При осуществлении реконструктивных операций на пенисе следует принимать во внимание характер дефекта.

При постановке диагноза в раннем возрасте либо при наличии амбисексуальных гениталий чаще всего выбирают женский пол. Через определенное время будет предоставлена возможность проведения резекции полового члена и одновременно с этим гонадэктомии.

Если же выбран мужской пол, вопрос об удалении тестикул решается в соответствии с критериями, которые абсолютно идентичны для больных старшего возраста.

После постановки диагноза смешанной дисгенезии гонад медицинские работники проводят эксплоративную лапаротомию. Для профилактики помимо этого рекомендуется проведение гонадэктомии. Чтобы поддержать феминизацию больных в будущем им назначают эстрогены.

Следует отметить, что мужчины с данным диагнозом бесплодны, поскольку у них нет требуемых зародышевых элементов в яичках. У больных также замечается возникновение большого числа новых образований в гонадах.

Дисгенезия гонад - неполное развитие половых желез, т.е. недоразвитие яичек или яичников.

Дисгенезия гонад относится к генетически обусловленным формам задержки полового развития (ЗПР) человека.

1. Типичная дисгенезия гонад (синдром Шерешевского-Тернера, Морганьи-Тернера-Олбрайта, Улльрихи-Бонневи, яичниковый карликовый рост, агенезия половых желез). Синдром впервые описан в 1925 году.

Клинические признаки: наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхней части туловища, шеи у новорожденных; низкий рост; коренастость; широкая бочкообразная грудная клетка с широко расставленными, часто втянутыми сосками и сформированной грудиной; задержка появления вторичных половых признаков и менструаций, наружные половые органы гипопластичны, клитор нормальных, размеров, матка резко гипопластичная, влагалище длинное и узкое; шея короткая, низкая линия роста волос; лицо своеобразное - дети имеют вид стариков; недоразвитие нижней челюсти; аркообразное небо, зубы деформированы; пигментация век, птоз, косоглазие, эпикантус, поперечные складки на шее; аномалии костной системы (деформация позвоночника, остепороз), сердечно-сосудистой, выделительной систем; при кольпоцитологии атрофичный тип мазка, экскреция 17-КС в норме или уменьшена; половой хроматин отсутствует или процент резко снижен; при стертой форме имеется умеренно выраженное половое недоразвитие, первичная или вторичная аменорея; первичное бесплодие; низкий рост; вальгусная девиация локтевых суставов; короткая шея.

2. Чистая дисгенезия гонад (синдром Свайера). Синдром впервые описан в 1955 году.

Клинические признаки: наличие полового инфантилизма, высокого роста, соматических аномалий; женщины высокого роста, часто имеют евнухоидный тип тела; появление вторичных половых признаков не наблюдается; молоч¬ные железы отсутствуют или слабо развиты и пальпируются в виде комоч¬ков под ареолами; наружные и внутренние гениталии женского типа, гипоп-ластичны; оволосение скудное, характер его распределения женский; на месте яичников расположены гонадальные тяжи; у большинства кариотип неизменен, но встречается как мужской (46, ХУ), так и женский (46, XX); все больные являются лицами женского пола, который им присваивается с мо¬мента рождения, до периода полового созревания не подозревают о своем заболевании; у лиц с кариотнпом 46, ХУ может наблюдаться гипертрофия клитора, иногда значительное, матка в виде рудимента; у лиц с кариотипом 46, XX клиническое проявление полового инфантилизма может быть менее выражено, в отдельных случаях могут наблюдаться менструальноподобные выделения.

3. Смешанная, или атипичная, дисгенезия гонад.

Представляет собой переходную форму от типичной дисгенезии гонад к тестикулярмой феминизации и может рассматриваться как вариант истинного гермафродитизма.

При данной форме дисгенезии гонад имеет место различные нарушения в системе половых хромосом, степень нарушения дифференцировки половой железы может быть различной. Полная утрата или инактивация генов У - или Х-хромомосмы, определяющих пол, приводит к формированию гонадальных тяжей, которые часто представлены недифференцированной соединительной тканью. Гонады обычно лишены герминативного эпителия и не способны к росту и созреванию. Иногда в ткани тяжей обнаруживаются элементы яичка или яичника в зависимости от хромосомной конструкции.

Клинические признаки: заболевание обнаруживается сразу после рождения ребенка (неправильное строение наружных половых органов, требующего решения вопроса о половой принадлежности); строение наружных половых органов варьирует от типично женского до мужского, но чаще встречается генитальный тип (гипертрофия клитора, большие половые губы имеют вид мошонки, преддверие влагалища по женскому типу, вход во влагалище глубокий, воронкообразный); в период полового созревания появляются признаки маскулинизации и вирилизации, степень выраженности которых зависит от зрелости дисгенетического яичника; снижение тембра голоса, появление пушкового оволосения на лице; увеличение размеров клитора; половое оволосение выражено недостаточно и имеет женский характер распределения; довольно часто обнаруживается ткань молочной железы, но она развита недостаточно; при исследовании внутренних гениталий обнаруживается гипопластическая матка и трубы, на обычном месте яичников с одной стороны располагается недифференцированный тяж, с противоположной - гонада; экскреция эстрогенов снижена, 17-КС соответствует возрастному уровню; наблюдаются изме¬нения соматического развития, сходные при синдроме Шерешевского-Терне-на, но в отличие от последнего изменения внутренних органов встречаются крайне редко.

Агенезия гонад - отсутствие дифференцировки гонад в раннем онтогенезе. В этих случаях независимо от кариотипа формирование половой системы происходит без всякого участия гонад. Согласно законам эмбриогенеза, у таких больных персистируют мюллеровы каналы, формируясь в рудиментарные трубы, матку, влагалище. Наружные гениталии имеют инфантильное женское строение. Вторичные половые признаки не развиваются.

7.5.2.3.1.1. "Чистая" агенезия гонад

"Чистой" агенезии гонад соответствует кариотип 46 XY или 46 XX. Гонады отсутствуют, в месте обычного расположения яичников имеются лишь соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии - женские (матки, маточные трубы, влагалище) и наружные - женские, допубертатного строения. Вторичные половые признаки самостоятельно не развиваются, т. е. не происходит феминизация организма под влиянием эстрогенов. В пубертатном периоде развития при отсутствии лечения формируется высокорослость с евнухоидными пропорциями тела. "ГИ ниже 1,85. Лобковое оволосение отсутствует или имеются на лобке единичные остевые волоски. Менструации самостоятельно не появляются.

При рождении ребенка сомнений в принадлежности его к женскому полу не возникает, ребенок регистрируется и воспитывается как девочка. Половая аутоидентификация женская. В пубертатном периоде большинство больных тяжело переживают отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. Либидо, как правило, направлено на мужской пол, но подавляется сознанием своей неполноценности.

Лечение зависит от особенностей больной. Обычно его начинают с назначения эстрогенов, имитируя постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (прерывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных менструаций, с переходом на таковую в дальнейшем.

1. Непрерывная заместительная терапия: синэстрол по 1 таблетке (0,001 г) в день ежедневно в течение 6 мес; микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день постоянно, одновременно с внутримышечными инъекциями 12,5% раствора оксипрогестерона капроната по 1 мл каждые 10 дней в течение 3-6 мес.

2. Циклическая (прерывистая) заместительная терапия: микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день с 1-го по 15-е число каждого месяца или с 5-го но 20-й день цикла, прегнин по 1 таблетке (0,01 мг) 3 раза в день сублингвально с 21-го по 26-й день цикла.

Заместительная терапия женскими половыми гормонами, проводимая с пубертатного возраста в течение всего периода зрелости, приводит к развитию женских вторичных половых признаков и регулярным менструациям. Наружные и внутренние половые органы достигают нормальных размеров, создается возможность нормальной половой жизни. Многие пациентки выходят замуж. Чувство ущербности у этих больных может сохраняться в связи с бесплодием и чертами евнухоидности.

7.5.2.3.1.2. Агенезия гонад при синдроме Тернера

Агенезия гонад при синдроме Тернера - генетически обусловленная форма первичного агонадизма. Частота этих нарушений развития среди новорожденных составляет в среднем 0,03%.

Этиология и патогенез. При генетическом обследовании обнаруживаются гоносомная моносомия 45 X (отсутствие одной из половых хромосом) или варианты со структурными дефектами Х-хромосомы (делеция короткого плеча, кольцевая Х-хромосома и др.), а также хромосомный мозаицизм 45 Х/46 XX, 45 Х/46 XY и др.

У большинства больных половой хроматин отсутствует.

Отсутствие или структурные дефекты половой хромосомы приводят к нарушению формирования половых желез, выраженной эстрогенной недостаточности, половому недоразвитию, первичной аменорее и бесплодию.

Клиническая картина . Заболевание нередко диагностируется при рождении ребенка на основании характерных врожденных соматических отклонений от нормы (крыловидные кожные складки на короткой шее, укорочение фаланг IV и V пальцев рук и ног, "лицо сфинкса", лимфатический отек стон и др.) Однако сомнений в принадлежности ребенка к женскому полу не возникает (строение наружных гениталий женское). В пубертатный период вторичные половые признаки не развиваются, менструации не появляются. Молочные железы у большинства больных также не формируются, соски с малым околососковым кружком, бледные, втянутые, широко расставлены, низко расположены. У части больных отмечается развитие молочных желез вследствие образования жировой ткани. Оволосение лобка у большинства больных чаще бывает скудным, подмышечное оволосение, как правило, отсутствует. Матка и половые железы недоразвиты. Частыми признаками являются геродермия и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. В то же время у части больных имеются признаки маскулинизации в виде гипертрофии клитора, что часто сочетается с вирильным оволосением тела Больные низкорослы, величина ТИ выше 2,0.

Лечение к прогноз. Терапия на первом этапе заключается в стимуляции роста больного анаболическими стероидами (инъекции масляного раствора ретаболила - по 1 г 1 раз в 3-4 нед, внутрь - неробол по 1-2 таблетки в день курсами по 20-30 дней с такими нее перерывами). Однако в результате длительного лечения анаболическими препаратами может произойти вирилизация или гипертрофия клитора. В этих случаях препараты следует отменить. Главный вид терапии - эстрогенизация (с 14-16 лет непрерывно до появления первого кровотечения, далее - циклическая терапия, имитирующая нормальный менструальный цикл - см. в предыдущем разделе). Лечение приводит к феминизации больных, развитию вторичных женских половых признаков, улучшению трофики половых путей, что позволяет им вести нормальную половую жизнь. Лечение следует проводить в течение всего детородного периода. Абсолютное большинство больных остаются бесплодными

В отличие от "чистой" агенезии гонад при синдроме Тернера чувство неполноценности у больных возникает значительно реже, несмотря на более выраженные внешние черты патологии. Эти больные общительны, нередко кокетливы В результате терапевтического эффекта от проводимого лечения (развитие вторичных женских половых признаков, появление менструаций) у них обнаруживается стремление к созданию семьи (в большинстве случаев выходят замуж). Внебрачные связи редки. Инстинкт материнства, однако, почти не выражен, мало кто из пациенток изъявляет желание усыновить ребенка.

7.5.2.3.1.3. Внутриутробный анорхизм

Анорхия (анорхизм) аномалия развития, заключающаяся во врожденном отсутствии яичек Встречается редко Предполагается, что гибель эмбриональных яичек происходит около 20-й недели внутриутробной жизни, когда уретра уже сформировалась по мужскому типу, но не происходит нормального развития полового члена Причина этой патологии неизвестна.

Клиническая картина Если яички погибают позднее 20-й недели эмбриональной жизни плода, то они успевают оказать влияние на морфогенез полового тракта мюллеровы каналы атрофируются и женские внутренние гениталии не развиваются, происходит полная маскулинизация наружных гениталий (закрытие половой щели, формирование пениальной уретры) Однако в связи с ранней гибелью яичек размеры полового члена соответствуют внутриутробным нет кавернозных тел или они слабо развиты, головка полового члена и мошонка недоразвиты, иногда мошонка отсутствует ("гладкая промежность") Развитие вторичных половых признаков в пубертатном периоде не происходит, половой член часто не больше женского гипертрофированного клитора, формируются евнухоидные пропорции тела, что нередко сопровождается нарушением жирового обмена При обследовании не удается обнаружить яички ни в брюшной полости, ни по ходу паховых каналов Созревание скелета значительно отстает от возрастной нормы Половой хроматин отрицательный, кариотип 46 XY Экскреция с мочой 17 КС значительно снижена, уровень гонадотррпинов (ЛГ и ФСГ) в плазме высокий, а тестостерона - низкий Либидо резко снижено, в зрелом возрасте у больных нет попыток к половой близости, эрекции, как правило, отсутствуют, поллюций нет. Половая ориентация чаще по мужскому типу, но бывает крайне неустойчива. Дифференциальная диагностика должна проводиться от двустороннего крипторхизма, синдрома дисгенезии яичек, врожденного адреногенитальиого синдрома.

Лечение зависит от клинической картины, реакции больного на введение андрогенов и психосексуальной ориентации. При очень малых размерах полового члена, исключающих возможность полозой жизни в качестве мужчины, оправданы избрание женского гражданского пола с феминизирующей реконструкцией гениталий и проведение постоянной заместительной терапии эстрогенами с 13-14 до 45 лет. Достигается феминизация внешности, развитие молочных желез, возможность половой жизни (сексуальная реабилитация). При относительно развитом половом члене и адекватном ответе на андрогенотерапию рекомендуются сохранение мужского пола и проведение заместительной терапии андрогенами с пубертатного возраста. Обычно вводится внутримышечно сустанон-250 по 1 мл 1 раз в месяц (до 45-50 лет). Можно вводить андрогены более короткого действия (тестэнат 10 %, тестостерона пропиоиат 5 % и др.). В результате лечения андрогенами у больных пробуждается половое влечение, увеличивается половой член, возникают адекватные эрекции, происходит оволосение лобка и подмышечных впадин. Они могут вступать в брак, проводить нормальный половой акт. Иногда при попытках сохранения мужского пола наблюдается недостаточная эффективность терапии андрогенами вследствие сниженной чувствительности тканей и органов-мишеней к этим препаратам.

2196 0

Смешанная дисгенезия гонад или синдромы дисгенезии гонад

Синдром дисгенезии гонад, особенно смешанная дисгенезия, выявляется у одной трети пациентов с неопределенными гениталиями. Этот синдром возникает в результате неадекватной индукции гонад в эмбриогенезе и характеризуется гонадальной дисгенезией, ранним старением и неопластической трансформацией.

Универсальным признаком данной патологии является сохранение мюллеровых протоков. Можно обнаружить асимметрию как внутренних, так и наружных гениталий, а также мозаицизм кариотипа. Несмотря на гонадальную вариабельность, многие из этих пациентов имеют 45X/46XY кариотип с дисгенетическим яичком на одной стороне и яичником в виде тяжа — на другой. Из других проявлений могут встречаться односторонняя агенезия гонад, двусторонние гонадальные тяжи или гонада на одной стороне и опухоль гонады — на другой. Кариотип 46XY выявляется у 40% пациентов.

Если гонады не трансформируются соответствующим образом в яички, то не происходит и дифференциация семявыносящих канальцев, а продукция МИС очень ослаблена или возникает слишком поздно, что ведет к ретенции мюллеровых протоков. Результатом могут быть также пониженная или запоздалая продукция тестостерона и неполная маскулинизация, связанная с недостаточной дифференциацией клеток Лейдига. Яичник плохо дифференцируется, возможно, в связи с отсутствием второй Х-хромосомы. Овариальный тяж у этих пациентов характеризуется увеличением количества соединительнотканных элементов и уменьшением первичных фолликулов, причем со временем эти изменения усугубляются, нарастают.

Дисгенетические гонады склонны к неопластической трансформации. Например, гонадобластома может быть выявлена даже в периоде новорожденности. У пациентов, не имеющих гонад, иногда происходит перекрут опухоли. Из гонадальных тяжей обычно позже развивается семинома или дисгерминома. Сниженная продукция гонадных гормонов может вести к повышению продукции гонадотропина, что, в сочетании с наблюдающимися морфологическими особенностями половых тяжей и персистирующими эмбриональными клетками вне защитных семявыносящих канальцевых тяжей или гранулезных клеток фолликулов, способствует развитию неоплазмы, которая иногда встречается в этих аномальных дисгенетических гонадах.

Мы считаем, что если такие пациенты попадают к нам рано, то им следует устанавливать женский пол, удалять дисгенетические гонады, уменьшать клитор и мошонкообразные половые губы, а также экстериоризировать влагалище. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию эстрогеном и прогестероном, при этом необходимо тщательно наблюдать больную, чтобы не пропустить развития эндометриальной карциномы.

Если же такой пациент обращается за медицинской помощью поздно и пол его уже определен как мужской, то в таких случаях следует хирургическим путем корригировать гипоспадию, удалить дериваты мюллеровых протоков и гонадальных тяжей и применить тестикулярные протезы. Андрогенную заместительную терапию проводят в подростковом периоде, а все гонады должны быть удалены рано, по меньшей мере до 20 лет, в связи с возможностью их неопластической трансформации.

Истинный гермафродитизм

В Северной Америке частота истинного гермафродитизма очень низкая, в то время как в Африке, особенно среди народов Банту, истинный гермафродитизм является самой частой причиной интерсексуальных аномалий. Истинные гермафродиты имеют хорошо развитую, без признаков дисгенезии ткань как яичников, так и тестикулов. Эти два вида тканей могут существовать в виде яичка на одной стороне и яичника на другой, либо в виде ovotestis (гонада, имеющая компоненты и яичка, и яичника).

При истинном гермафродитизме в основном встречаются кариотип 46ХХ, однако описаны случаи кариотипа 46XY и мозаицизма. Транслокация короткого плеча Y-хромосомы с сохранением тестикуло-детерминирующего фактора гена ведет к дифференциации гонад в яичко. Проводилось углубленное обследование этих пациентов и больных с «чистой» дисгенезией гонад, в результате создана концепция «фактора, детерминирующего яичко». Мюллеровы структуры сохраняются на стороне яичника, но регрессируют на стороне тестикула. Как и при других видах интерсексуальных аномалий, если пациент с истинным гермафродитизмом обращается к врачам рано, то лучше определить ему женский гражданский пол.

Если же лечение начинают поздно (в связи с поздним обращением к врачам), то следует оставить тот пол, который раньше был установлен. Ткань яичка по возможности сохраняют, поскольку она обычно расположена на полюсах ovotestis, в то время как тестикулярная ткань — центрально. Полноту удаления тестикулярной ткани можно проконтролировать определением в сыворотке уровня МИС или тестостерона, хотя тестостерон требует чХГ-стимуляции, чтобы данные были достоверны в случае, если его уровень находится на нижней границе нормы.

При сомнениях относительно наличия резидуальной тестикулярной ткани гонада должна быть удалена полностью. Среди большого числа таких пациентов в Южной Африке отмечены спорадические случаи отцовства, документально подтвержденные. Поэтому, если производится реконструкция в мужской пол, то нужно приложить все усилия для сохранения тестикулов и вольфовых структур.

Если предполагается, что ребенок будет воспитываться как девочка, то следует уменьшить клитор и лабиоскротальные структуры, сохранив все мюллеровы элементы, экстериоризировать влагалище, а вольфовы структуры удалить. Если же пациент будет воспитываться как мальчик, то проводят хирургическое лечение гипоспадии, овариальные и мюллеровы структуры удаляют и устанавливают тестикулярные протезы. Пациента следует очень тщательно наблюдать, чтобы не пропустить развитие гонадобластомы в сохраненных гонадах.

Степень угрозы неоплазии в менее дисгенетических, но все же аномальных яичках, пока еще полностью не исследована. Вольфовы структуры, прорастающие в стенку матки или влагалища, должны быть сохранены, в то время как мюллеровы — удалены. Вагинальный тяж может быть использован для реконструкции нижнего отдела семявыносящего протока в качестве семенного «неопузырька».

Медикаментозное лечение

Хотя проблема сроков начала лечения тестостероном грудных детей с микрофаллосом остается нерешенной, однако мы являемся сторонниками раннего лечения, поскольку адекватные размеры полового члена являются очень важным фактором при определении пола, восприятии ребенка и его патологии родителями, при социальной адаптации детей школьного возраста и при обучении ребенка пользованию туалетом («опрятности»).

Поэтому сразу после того, как принято решение определить ребенку мужской пол, мы начинаем лечение (при наличии микрофаллоса с целью его увеличения) тестостероном-энантатом в дозе 25 мг/мес на протяжении 3 месяцев. Терапия должна быть прекращена за 6 недель до оперативного вмешательства. Иногда могут понадобиться повторные курсы. При проведении дополнительных курсов тестостерон-терапии необходимо контролировать костный возраст ребенка, дабы избежать преждевременного созревания скелета.

Пациенты с удаленными гонадами или первичной их недостаточностью требуют терапии половыми стероидами в юношеском возрасте. Как только больной достиг желаемого роста, начинают лечение низкими дозами этинилэстрадиола 5—10 мкг/сут. Чтобы нормализовать половое созревание, дозу постепенно увеличивают до 20 мкг/сут, стараясь достичь полной феминизации за 3—4 года. Затем, после достижения полного созревания, в течение первых двух недель каждого месяца назначают только эстроген, в течение 3-й недели — эстроген и прогестерон и в течение последней недели месяца не вводят никаких лекарств.

Применение этого протокола способствует снижению частоты развития карциномы матки, которая отмечается в тех случаях, когда больной получает «неослабленный» эстроген. Вирилизацию мальчиков начинают тестостероном-энантатом (depot) или cypionate в дозе 50 мг/мес с постепенным увеличением до взрослых доз — 200 мг каждые 3 недели. Орального введения андрогенов избегают в связи с их гепатотоксичностью.

У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, например с синдромом Кальмана (Kallmann), или с пангипопитуитаризмом половое созревание достигается ритмическим введением гонадотропинрелизинг-гормона (ГТ—РГ). Инъекционно обеспеченное нормальное физиологическое поступление ГТ—РГ в пульсирующем режиме посредством введения ГТ—РГ подкожно каждые 2 часа способствует продукции гонадами тестостерона или эстрогена, необходимого для полового созревания. Слишком интенсивное или неритмичное введение ГТ—РГ снижает регуляцию высвобождения ГТ—РГ и противодействует достижению желаемого эффекта. Однако эта сниженная регуляция - основа лечебной тактики у детей с преждевременным половым созреванием, она приводит к отрицательной ответной реакции и ингибиции продукции половых стероидов.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер